استكشاف الجينات

بروتين الورم P53

> 50% من السرطانات تحمل طفرات TP53. تكتسب النقاط الساخنة الخاطئة أنشطة اكتساب الوظيفة السلبية والمسرطنة بما يتجاوز خسارة p53 البسيطة.

الجين الورمي الأولي KRAS، GTPase

تحور في ~90% من سرطان البنكرياس، ~40% سرطان القولون والمستقيم، ~25% سرطان غدي في الرئة. تعتبر مثبطات التساهمية G12C (sotorasib، adagrasib) أول علاج مباشر لـ KRAS.

مستقبل عامل نمو البشرة

عمليات حذف Exon 19 ومحرك L858R NSCLC. يتغلب Osimertinib على مقاومة حارس البوابة T790M عبر الرابطة التساهمية Cys797 - 18.9 شهرًا من PFS في FLAURA.

إصلاح الحمض النووي BRCA1 المرتبط

~70% خطر الإصابة بسرطان الثدي مدى الحياة. يؤدي نقص BRCA1 إلى حدوث فتك اصطناعي باستخدام مثبطات PARP (olaparib، وniraparib) عبر فقدان إعادة التركيب المتماثل.

ب-راف بروتو-أونكوجين

V600E في حوالي 50% من الأورام الميلانينية. مثبطات BRAF + MEK تتجاوز 60% ORR. يتطلب سرطان القولون والمستقيم علاجًا ثلاثيًا (+ جسم مضاد EGFR) بسبب ردود فعل EGFR.

الجين الورمي الأولي MYC، عامل النسخ bHLH

يتم خلل التنظيم في حوالي 70% من حالات السرطان عن طريق التضخيم أو النقل. تعمل مثبطات BET bromodomain على قمع نسخ MYC المعزز الفائق.

الوحدة الفرعية التحفيزية PI3K ألفا

طفرات H1047R/E545K في حوالي 30% من سرطانات الثدي HR+. قام Alpelisib + fulvestrant بتحسين PFS بمقدار 5.3 أشهر في SOLAR-1 (HR 0.65).

مستقبل عامل نمو البشرة البشرية 2

يتضخم في حوالي 20% من سرطانات الثدي. يعمل T-DXd على توسيع الفائدة المستهدفة لـ HER2 إلى HER2 المنخفض (IHC 1+/2+)، مما يزيد من عدد السكان القابلين للتنفيذ إلى ~ 40٪ من سرطانات الثدي.

تماثل الفوسفاتيز والتنسين

ثاني أكثر مثبط للورم تحورًا بعد TP53. يؤدي فقدان PTEN إلى ظهور AKT/mTOR - وقد تمت الموافقة على capivasertib من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الثدي HR+ المتغير بواسطة PTEN.

أكت سيرين/ثريونين كيناز 1

محور PI3K/AKT المركزي. تؤدي طفرة المجال E17K PH (~ 5٪ HR + سرطان الثدي) إلى ربط الغشاء المستقل عن PIP3. تمت الموافقة على كابيفاسيرتيب عام 2023.

الهدف الميكانيكي للراباميسين كيناز

مثبطات mTORC1 المعتمدة في RCC والثدي والشبكيات. تنشيط AKT المتناقض عبر ردود الفعل S6K → IRS-1 يحد من فعالية العلاج الأحادي ؛ تعالج مثبطات PI3K/mTOR المزدوجة هذا الأمر.

عامل نمو بطانة الأوعية الدموية أ

الوسيط الأساسي لتكوين الأوعية الدموية للورم. تمت الموافقة على Bevacizumab وVEGFR TKIs (sunitinib، axitinib) لعلاج سرطانات القولون والمستقيم والرئة والكلى.

ماكينة الصراف الآلي سيرين/ثريونين كيناز

كيناز استجابة DSB الرئيسي. طفرات السلالة الجرثومية تسبب ترنح توسع الشعريات. يؤدي الفقد الجسدي في حوالي 15٪ من CLL إلى إنشاء مثبط PARP وحساسية البلاتين.

كيناز السيكلين المعتمد 4

تعمل مثبطات CDK4/6 (palbociclib، وribociclib، وabemaciclib) على تمديد فترة البقاء على قيد الحياة (PFS) لأكثر من 12 شهرًا في سرطان الثدي HR+/HER2− عن طريق منع فسفرة pRb.

الجين الورمي الأولي MDM2

رابط يوبيكويتين الأساسي p53 E3. تضخيم في ~ 90% من الساركوما الشحمية. تنشط مثبطات MDM2 (navtemadlin، milademetan) في أورام MDM2 المضخمة من النوع البري TP53.

الضاغط الأساسي النسخي RB 1

مثبط الورم النموذجي الذي يتحكم في نقطة تقييد G1/S. يعد فقدان RB1 شبه عالمي في SCLC (~ 90٪) وهو العلامة الحيوية الأساسية لمقاومة مثبط CDK4 / 6.

مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين 2A

يقوم بتشفير p16INK4a وp14ARF من إطارات القراءة المتداخلة - يؤدي الحذف الفردي في نفس الوقت إلى تعطيل كل من مسارات مثبط الورم RB وp53.

منظم موت الخلايا المبرمج BCL2

t(14;18) يؤدي الإزاحة إلى تحفيز سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي. يُنتج Venetoclax (محاكي BH3) استجابات خلال ساعات في CLL وAML المعتمدين على BCL2.

محول الإشارة ومنشط النسخ 3

يتم تنشيطه بشكل أساسي بواسطة IL-6/JAK2 في حوالي 70% من الأورام الدموية الخبيثة، مما يؤدي إلى تحفيز BCL-XL، وcyclin D1، وتعبير السيتوكينات المثبطة للمناعة.

العامل المحفز لنقص الأكسجة 1 الوحدة الفرعية ألفا

عامل النسخ الرئيسي لاستجابة نقص الأكسجة. يؤدي فقدان VHL في RCC للخلية الواضحة إلى تراكم HIF-1 / 2α المعياري ؛ belzutifan يمنع مباشرة HIF-2α.