مسار فقر الدم في فانكوني: إصلاح Interstrand Crosslink

كيف يتم تنظيم إصلاح Crosslink

عندما تتوقف شوكة التكرار عند رابط متشابك بين الخيوط، يتم تجنيد المجمع الأساسي لفقر الدم Fanconi ويوحد زوج FANCD2-FANCI. يقوم هذا المعقد المنشَّط بإحداثيات nucleases التي تفك الارتباط المتشابك وتحدد الموقع للمعالجة النهائية.

يتم إصلاح الكسر المزدوج الناتج عن طريق إعادة التركيب المتماثل، وهذا هو سبب تداخل المكونات النهائية للمسار مع شبكة BRCA. FANCD1 وFANCN هما في الواقع BRCA2 وPALB2.

مرض فقر الدم فانكوني

فقدان البياليليك لجين فقر الدم فانكوني يسبب المتلازمة الموروثة: فشل نخاع العظم، التشوهات الخلقية، وزيادة ملحوظة في خطر الإصابة بسرطان الدم النخاعي الحاد وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة والمنطقة التناسلية.

تكون الخلايا من الأفراد المصابين شديدة الحساسية لعوامل الارتباط المتشابك مثل ميتوميسين C ودايبوكسيبوتان، ويظل اختبار كسر الكروموسوم هذا عبارة عن اختبار تشخيصي.

ما الذي تنطوي عليه عضوية المسار بالنسبة لتقرير الورم

يحمل المتغير الممرض المتغاير الزيجوت في الجين النهائي مثل BRCA2 أو PALB2 خطر الإصابة بالسرطان محددًا بشكل جيد. بالنسبة للعديد من جينات فانكوني الأولية، فإن خطر الإصابة بالسرطان الأحادي غير مؤكد أو خاص بالجينات ولا ينبغي افتراض أنه يتوافق مع خطر مستوى BRCA.

تغير الورم في جين فانكوني لا يعادل تلقائيًا نقص إعادة التركيب المتماثل؛ الأدلة الوظيفية أو الندبة الجينومية هي قياس منفصل.

حساسية التشابك والعلاج

الخاصية المحددة للمسار - فرط الحساسية لعوامل تشابك الحمض النووي - هي السبب في أن العلاج الكيميائي البلاتيني فعال بشكل خاص ضد الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص فانكوني، ولماذا يتحمل الأشخاص المصابون بفقر الدم فانكوني العلاج الكيميائي بالجرعة القياسية والعلاج الإشعاعي بشكل سيئ. هناك حاجة إلى تخفيض الجرعة والبروتوكولات الدقيقة عند علاج السرطانات التي تنشأ في هذه المتلازمة.

عندما يكون لدى الورم تغير BRCA2 أو PALB2 ضمن هذا المسار، فإن آثار العلاج هي تلك الخاصة بنقص إعادة التركيب المتماثل: حساسية محتملة لمثبطات البلاتين وPARP، يتم الحكم عليها بناءً على دليل وظيفي أو ندبة جينومية بدلاً من عضوية مسار فانكوني وحده.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم مسار فقر الدم Fanconi بإصلاح الروابط المتشابكة بين الخيوط ويغذي إعادة التركيب المتماثل.
• ·يؤدي فقدان البياليليك إلى فشل النخاع وارتفاع خطر الإصابة بسرطان الدم والسرطان الحرشفية.
• ·يكون الخطر الناتج عن متغير واحد خاصًا بالجين وليس مكافئًا لـ BRCA بشكل موحد عبر المسار.