نقص إعادة التركيب المتماثل: اختبار BRCA وATM وHRD

يصف HRD حالة الإصلاح، وليس جينًا واحدًا

تكون إعادة التركيب المتجانسة أكثر توفرًا في S وG2، عندما يمكن للكروماتيد الشقيق أن يوفر قالبًا. يساعد BRCA1 في تنسيق عملية استئصال النهاية وتوظيف PALB2-BRCA2؛ يساعد BRCA2 في تحميل RAD51 على الحمض النووي المفرد الذي تقطعت به السبل؛ يقوم RAD51 بعد ذلك بإجراء بحث التماثل وتفاعل غزو الجديلة. تضيف حماية شوكة النسخ المتماثل طبقة أخرى لا يتم التقاطها بواسطة مخطط خطي بسيط.

يمكن أن يؤدي فقدان النسختين الوظيفيتين لجين HR المركزي إلى إضعاف هذا النظام، لكن عبارة "HRD إيجابي" يمكن أن تأتي أيضًا من اختبار يتعرف على الأنماط التي خلفتها خلل الإصلاح السابق. يمكن أن تستمر الندبة حتى لو قام ورم مقاوم باستعادة الموارد البشرية لاحقًا من خلال الارتداد أو حدث تعويضي آخر. وبالتالي فإن حالة الجين والتاريخ الجينومي والوظيفة الحالية هي قياسات مترابطة ولكنها متميزة.

BRCA1 وBRCA2 وATM يشغلون مواقع مختلفة

يعتبر BRCA1 وBRCA2 من الوسطاء الأساسيين للموارد البشرية ولهم وظائف مختلفة. يشارك BRCA1 مبكرًا في اختيار المسار والمعالجة النهائية ويساعد على ربط مواقع الضرر بـ PALB2. يعمل BRCA2 لاحقًا لتنظيم تكوين خيوط RAD51. قد يظل التغير الممرض في حاجة إلى دليل على فقدان الأليل الثاني، أو إسكات المروج، أو أي حدث آخر قبل افتراض أن الورم يفتقر إلى الوظيفة ذات الصلة.

ATM هو في المقام الأول كيناز الاستجابة للضرر الذي يتم تجنيده عند الفواصل المزدوجة وينسق نقاط التفتيش وإشارات الإصلاح. يمكن أن يؤثر فقدان ATM على الاستجابة الأوسع لأضرار الحمض النووي، لكنه ليس مطابقًا ميكانيكيًا لفقد BRCA1 أو BRCA2. لا ينبغي نقل الأدلة من مجموعة سكانية محددة بواسطة BRCA تلقائيًا إلى كل اكتشاف لأجهزة الصراف الآلي.

اختبارات السلالة الجرثومية والورم تجيب على أسئلة مختلفة

يبحث اختبار السلالة الجرثومية عن التغير الوراثي الموجود في جميع أنحاء الجسم، وعادةً ما يتم ذلك باستخدام الدم أو اللعاب. يمكن أن تؤدي نتيجة BRCA1/2 المؤكدة أو المسببة للأمراض المحتملة إلى تقييم المخاطر الموروثة ومناقشة اختبار الأقارب. وهذا لا يعني أن السرطان أمر لا مفر منه أو موجود حاليا. لا ينبغي التعامل مع VUS كنتيجة مرضية.

يسأل تسلسل الورم عن التغييرات الموجودة في عينة السرطان. قد يكون تغيير BRCA الضار في الورم جسديًا أو في السلالة الجرثومية، لذا ينصح NCI بمناقشة ما إذا كان اختبار السلالة الجرثومية مناسبًا. تؤثر نقاء الورم، وكسر الأليل المتغير، وحالة رقم النسخة، وتصميم الاختبار على ما إذا كان من الممكن استنتاج فقدان البياليليك؛ اسم الجين وحده غير مكتمل.

ما الذي يقيسه اختبار تنمية الموارد البشرية الجينومية

تجمع فحوصات الندبة الجينومية بين واحد أو أكثر من الأنماط مثل فقدان الزيجوت المتغاير، أو عدم التوازن الأليلي التيلوميري، أو تحولات الحالة واسعة النطاق، أو التوقيعات الطفرية، أو ميزات إعادة الترتيب. هذه هي العواقب المتراكمة عبر تطور الورم. تستخدم المنصات المختلفة ميزات وخوارزميات ومتطلبات عينات وحدود مختلفة، لذلك لا ينبغي التعامل مع النتائج من فحوصات منفصلة كأرقام قابلة للتبديل.

يمكن أن تؤدي نتيجة الندبة إلى توسيع نطاق البحث إلى ما هو أبعد من BRCA1/2، ولكنها قد لا تحدد الحدث السببي ولا تظهر بشكل مباشر ما إذا كانت خلية الورم الحية يمكنها تشكيل بؤر RAD51 اليوم. وعلى العكس من ذلك، فإن تغيير الجين المرتبط بالموارد البشرية لا يضمن درجة عالية من الندبة. يقتصر الاستنتاج المناسب على ما تم تصميم الاختبار المصادق عليه ودراسته للإبلاغ عنه.

يجب أن تظل أدلة العلاج ضمن البيئة التي تم اختبارها

يمكن أن يستغل تثبيط PARP عيوب إعادة التركيب المتماثلة المحددة من خلال التثبيط التحفيزي، وملاءمة PARP والأضرار المرتبطة بالنسخ المتماثل. ومع ذلك، فإن قوة الأدلة تختلف حسب نوع السرطان، ومرحلته، وخط العلاج، وحالة الصيانة أو العلاج، والسلالة الجرثومية مقابل الحالة الجسدية، والمقايسة والدواء. إن الأساس المنطقي للمسار الواسع ليس قاعدة وصفية عالمية.

يمكن أن تظهر المقاومة من خلال ارتداد BRCA، أو استعادة استئصال النهاية أو حماية شوكة التكرار، وتغييرات تدفق الدواء والآليات الأخرى. وهذا سبب آخر يجعل الندبة التاريخية لتنمية الموارد البشرية لا تضمن الحساسية الحالية. يجب أن يستخدم التفسير السريري التقرير الدقيق جنبًا إلى جنب مع الملصق الحالي والمبادئ التوجيهية وسياق الأورام الخاص بالمريض.

أمر قراءة عملي لتقرير تنمية الموارد البشرية

قم أولاً بتحديد العينة ونطاق الاختبار: السلالة الجرثومية، أو تسلسل الورم، أو مقايسة الندبة الجينومية أو مزيج من ذلك. بعد ذلك، احتفظ بتصنيف المتغير الدقيق وصيغة رقم النسخ أو رقم النسخة. ثم قم بتسجيل اسم الفحص والنتيجة والقطع ونوع الورم وملاحظات جودة العينة بدلاً من نسخ "إيجابي" أو "سلبي" فقط.

وأخيرا، قم بفصل الأسئلة. تنتمي المخاطر الموروثة إلى الرعاية المدربة على علم الوراثة؛ إن أدلة علاج الأورام تعود إلى فريق علاج الأورام؛ تنتمي المتغيرات غير المؤكدة إلى عملية إعادة تصنيف مختبر الاختبار. يمنع هذا التسلسل نتيجة واحدة من التوسع إلى ما هو أبعد من السؤال الذي صممت للإجابة عليه.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تنمية الموارد البشرية هي مفهوم وظيفي؛ متغير BRCA، وتعديل أجهزة الصراف الآلي، ودرجة الندبة الجينومية ليست مرادفات.
• ·يجيب اختبار السلالة الجرثومية والورم على أسئلة مختلفة، وقد تضمن نتيجة BRCA للورم تقييم السلالة الجرثومية - ولكنها لا تحل محلها.
• ·تصف الندبات الجينومية تاريخ الورم وقد لا تثبت الجين المسبب أو وظيفة الموارد البشرية الحالية.
• ·لا ينبغي افتراض أن نتائج ATM تتصرف مثل خسارة BRCA1/2.
• ·تكون أدلة العلاج والحدود الفاصلة للمقايسة خاصة بالمرض والمنصة والنظام.