إصلاح عدم تطابق الحمض النووي ومتلازمة لينش

آلية إصلاح عدم التطابق والنمط الظاهري لـ MSI-High

تصحيح التجارب المطبعية لبوليميراز الحمض النووي وإصلاح عدم التطابق يعملان معًا على إبقاء أخطاء النسخ منخفضة. يتعرف MutSα أو MutSβ على حالات عدم التطابق المحددة وحلقات الإدراج/الحذف، بينما يساعد MutLα في تنسيق شق الخصلة والاستئصال وإعادة التركيب. تختلف التخفيضات الدقيقة لمعدل الخطأ حسب النظام ولا ينبغي تقديمها كرقم ثابت واحد.

عند فقدان النسختين الوظيفيتين من جين MMR أو إسكات MLH1 جينيًا، يمكن أن تتراكم أخطاء الإدراج/الحذف في الأقمار الصناعية الدقيقة. يمكن تقييم MSI باستخدام PCR أو أساليب التسلسل التي تم التحقق منها، في حين يمكن تقييم dMMR من خلال أنماط التعبير البروتيني وطرق أخرى. يمكن أن تؤدي التحولات في إطارات الترميز إلى توليد مستضدات جديدة، لكن التعرف المناعي والاستجابة للعلاج ما زالا يعتمدان على عرض المستضد وبيئة الورم الأوسع.

متلازمة لينش: الوراثة السريرية وطيف السرطان

تتبع متلازمة لينش وراثة جسمية سائدة، لكن خطر الإصابة بالسرطان يختلف بشكل كبير حسب الجين والمتغير والجنس والعمر والتاريخ العائلي. يصف NCI PDQ سرطان القولون والمستقيم وسرطان بطانة الرحم والسرطانات الأخرى المرتبطة به ويعطي أدلة مؤرخة خاصة بالجينات بدلاً من نطاق عالمي واحد للخطر مدى الحياة.

يوصى على نطاق واسع بإجراء فحص شامل للورم باستخدام الكيمياء النسيجية المناعية MMR أو MSI أو التسلسل المعتمد لسرطانات القولون والمستقيم التي تم تشخيصها حديثًا ويستخدم في مسارات سرطان بطانة الرحم. لا تعتبر شاشة الورم غير الطبيعية تأكيدًا للسلالة الجرثومية. يحدد التقييم الذي يقوده علم الوراثة ما إذا كان اختبار السلالة الجرثومية والاختبار التسلسلي مناسبين أم لا، ويجب أن تأتي جداول المراقبة من التوجيه المتخصص الحالي بدلاً من هذه الصفحة.

إسكات الجينات اللاجينية MLH1 في حالات سرطان القولون والمستقيم المتفرقة ذات ارتفاع MSI

العديد من أورام القولون والمستقيم مع فقدان MLH1/PMS2 تكون متفرقة وتظهر فرط ميثيل محفز MLH1. يرتبط BRAF V600E بالمسار الميثلي المتقطع في سرطان القولون والمستقيم ويمكن أن يساعد في تحسين احتمالية الإصابة بمتلازمة لينش. لا ينبغي تحويل حالة BRAF ولا المثيلة إلى قاعدة المخاطر الموروثة الخالية من الاستثناءات بدون الخوارزمية الكاملة والسياق السريري.

يمكن أن تشتمل المسارات الانعكاسية على اختبار BRAF و/أو تحليل مثيلة MLH1 بعد فقدان MLH1/PMS2. يختلف الطريق المناسب حسب نوع الورم والبروتوكول المحلي، وقد يتطلب تفسير MLH1 الدستوري أو تفسيرات أخرى غير شائعة دراسة متخصصة. لذلك يجب أن تتبع قرارات اختبار السلالة الجرثومية النمط المرضي والتاريخ الشخصي والعائلي والإرشادات الوراثية الحالية.

بيمبروليزوماب في مرض MSI-السرطان المرتفع: أدلة سريرية

دليل مثبط نقطة التفتيش لأورام MSI العالية/dMMR خاص بالمؤشرات والعمر والعلاج السابق والاختبار والمنتج. كانت الموافقة الأولى على عدم تشخيص الورم مهمة تاريخيًا، ولكن يجب قراءة عددها وظروفها الدقيقة من التصنيف الحالي بدلاً من اختصارها إلى "أي ورم عالي MSI".

في سرطان القولون والمستقيم غير القابل للاكتشاف أو النقيلي MSI-high/dMMR، دعم KEYNOTE-177 موافقة الخط الأول على البيمبروليزوماب الموصوف من قبل مصدر إدارة الغذاء والدواء أدناه. أنظمة نقاط التفتيش الأخرى لديها أدلة وتسميات منفصلة. تدعم نتيجة MSI-high أو dMMR مناقشة الأورام؛ ولا يضمن الاستجابة أو يحل محل تقييم إعدادات المرض وصلاحية الاختبار.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم MMR بتصحيح عدم تطابق النسخ المتماثل المحدد؛ يمكن أن يؤدي فقدان الوظيفة إلى إنشاء MSI، ولكن يتم قياس MSI وdMMR بمقايسات مختلفة.
• ·تتطلب متلازمة لينش تفسيرًا للمخاطر الموروثة لاكتشاف السلالة الجرثومية المسببة للأمراض؛ يعد الورم dMMR أو MSI-high بمثابة دليل فحص، وليس تشخيصًا.
• ·يمكن أن تدعم مثيلة MLH1 وBRAF V600E مسار القولون والمستقيم المتقطع، لكن الاستثناءات النادرة والاختلافات في نوع الورم تمنع القاعدة المطلقة.
• ·دليل نقطة التفتيش خاص بالمنتج والمرض والعلاج المسبق والاختبار، ولا توجد علامة حيوية تضمن الاستجابة.
• ·يتم استخدام فحص الورم الشامل على نطاق واسع لسرطان القولون والمستقيم، بينما يتطلب تأكيد السلالة الجرثومية واختبار الأسرة والمراقبة رعاية قائمة على علم الوراثة.