شرح أهم الجينات الكابتة للأورام

فرضية الضربتين وتعطيل مثبط الورم ثنائي الأليل

يقترح نموذج كنودسون ثنائي الضرب أن السرطان يتطلب تعطيل كلا أليلات الجين الكابت للورم. في الورم الأرومي الشبكي الوراثي، يرث المرضى أليل RB1 الطافر (الإصابة الأولى)، ويحتاجون فقط إلى طفرة جسدية واحدة في الأليل المتبقي (الإصابة الثانية) لتطوير الأورام، وهو ما يفسر سبب ظهور السرطانات الوراثية في سن مبكرة وفي مواقع متعددة.

في السرطانات المتفرقة، يجب أن تحدث كلتا الضربتين بشكل مستقل في نفس الخلية الجسدية، مما يفسر البداية المتأخرة والعرض الأحادي الجانب. وينطبق المبدأ نفسه على TP53 في متلازمة لي-فروميني، وBRCA1 في سرطان الثدي الوراثي، وAPC في داء البوليبات الغدي العائلي. تحدد عواقب الإشارات النهائية لفقدان مثبط الورم نقاط الضعف العلاجية - ففقدان BRCA1 يخلق فتكًا اصطناعيًا لمثبط PARP؛ يؤدي فقدان PTEN إلى إنشاء تبعية مسار PI3K/AKT/mTOR.

TP53: حارس الجينوم

TP53 هو الجين الأكثر تحورًا في سرطان الإنسان، ويتم تغييره في أكثر من 50% من جميع أنواع الأورام. يدمج بروتين p53 إشارات الإجهاد - فواصل الحمض النووي المزدوج (عبر ATM)، وتنشيط الجين الورمي (عبر ARF/CDKN2A)، ونقص الأكسجة (عبر HIF1A) - ويقرر ما إذا كان يجب على الخلية المصابة أن تتوقف، أو تصلح، أو تصاب بالشيخوخة، أو تخضع لموت الخلايا المبرمج.

بعد تلف الحمض النووي، يتم تثبيت p53 عن طريق تثبيط منظمه السلبي الرئيسي MDM2، ثم يتم تنشيط CDKN1A بشكل نسخي (تشفير p21). يقوم p21 بربط وتعطيل مجمعات CDK2 وCDK4، مما يفرض توقف دورة الخلية G1. إذا تعذر إصلاح الضرر، يقوم p53 بتنشيط الأهداف المؤيدة للاستماتة بما في ذلك BAX وPUMA، مما يؤدي إلى بدء نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ومسار موت الخلايا المبرمج الجوهري.

تسبب متغيرات السلالة الجرثومية المسببة للأمراض TP53 متلازمة لي-فروميني. أفادت مجموعة من NCI أن معدل الإصابة بالسرطان التراكمي يقترب من 100٪ بعمر 70 عامًا، مع تباين كبير حسب الجنس والعمر والمتغير ونوع السرطان. إن طيف طفرات TP53 في السرطانات المتفرقة ثابت بشكل ملحوظ: فمعظمها عبارة عن طفرات مغلوطة تنتج بروتينًا مستقرًا، ولكن غير وظيفي، وغالبًا ما تكون له تأثيرات سلبية سائدة على أليل النوع البري المتبقي.

BRCA1 وإعادة التركيب المتماثل

BRCA1 هو بروتين متعدد الوظائف، ولكن دوره المثبط للورم يكمن في إعادة التركيب المتماثل (HR) - الإصلاح عالي الدقة لتكسر الحمض النووي المزدوج. يتم تجنيد BRCA1 لكسر المواقع في غضون ثوانٍ، حيث يقوم بإنتاج مجمع متعدد البروتينات بما في ذلك PALB2 وBRCA2 وRAD51 الذي يستخدم الكروماتيد الشقيق السليم كقالب لإعادة بناء التسلسل الصحيح.

يؤدي فقدان وظيفة BRCA1 إلى إجبار الخلايا على الاعتماد على مسارات الإصلاح المعرضة للخطأ بما في ذلك الربط النهائي غير المتماثل (NHEJ) والربط النهائي بوساطة علم التجانس الدقيق (MMEJ)، والذي يقدم عمليات الحذف والنقل التي تتراكم بمرور الوقت. يخلق هذا النمط الظاهري "BRCAness" ثغرة أمنية قابلة للاستهداف: حيث تستغل مثبطات PARP (olaparib، وniraparib) القدرة الفتاكة الاصطناعية عن طريق منع مسار إصلاح الكسر المفرد الذي تعتمد عليه الخلايا التي تعاني من نقص BRCA1.

تواجه حاملات طفرات السلالة الجرثومية BRCA1 ما يقرب من 50-70% خطر الإصابة بسرطان الثدي مدى الحياة و40-45% خطر الإصابة بسرطان المبيض. إن عملية استئصال البوق والمبيض التي تقلل من خطر الإصابة بسرطان المبيض عند عمر 35-40 عامًا في حاملات BRCA1 تقلل بشكل كبير من وفيات سرطان المبيض.

التحكم في المسار PTEN وPI3K

PTEN عبارة عن فوسفاتيز ثنائي النوعية حيث يؤدي نشاط الفوسفاتيز الدهني إلى إزالة فسفوريلات PIP3 إلى PIP2، مما يعارض نشاط PI3K بشكل مباشر. يؤدي هذا إلى وضع PTEN باعتباره المنظم السلبي الرئيسي لمحور PI3K/AKT/mTOR - وهو المسار الجيني الأكثر تنشيطًا في سرطان الإنسان، والذي يتغير في أكثر من 70% من الأورام.

يؤدي فقدان PTEN إلى تنشيط AKT التأسيسي وإشارات mTORC1 غير المقيدة، وتحفيز تخليق البروتين، وإعادة البرمجة الأيضية، وبقاء الخلية. تسبب طفرات السلالة الجرثومية PTEN متلازمة كاودن، بينما يحدث الفقد الجسدي في حوالي 30% من الأورام الأرومية الدبقية، وسرطانات البروستاتا، وسرطانات بطانة الرحم. تمت الموافقة على مثبط PI3Kα alpelisib لعلاج سرطان الثدي المتحول PIK3CA، وتنشط مثبطات AKT في الأورام التي تعاني من نقص PTEN.

RB1 ونقطة تقييد دورة الخلية

يعتبر بروتين الورم الأرومي الشبكي (pRb، المشفر بواسطة RB1) هو المنفذ الجزيئي لنقطة التقييد G1. في حالته النشطة ناقصة الفسفرة، يربط pRb عوامل النسخ E2F ويقوم بتجنيد إنزيمات دياسيتيل هيستون لإسكات جينات الطور S. يقوم CDK4/CDK6-cyclin D بتركيب فسفوريلات pRb خلال منتصف G1، مما يؤدي إلى إطلاق E2F وإلزام الخلية بالانقسام بشكل لا رجعة فيه.

يؤدي تعطيل نشاط Biallelic RB1 إلى ورم أرومي شبكي، وهو النموذج الأولي لنموذج كنودسون ثنائي الضربة. يعد فقدان RB1 الجسدي شبه عالمي في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (حوالي 90٪)، وهو شائع في سرطان المثانة والساركوما العظمية. يعطل كل سرطان بشري تقريبًا مسار RB عند مستوى ما - من خلال طفرة RB1، أو حذف CDKN2A، أو تضخيم CDK4، أو الإفراط في التعبير عن cyclin D - مما يؤكد على نقطة التقييد باعتبارها التحكم في دورة الخلية الأكثر استهدافًا عالميًا في تكوين الأورام.

ATM والاستجابة لأضرار الحمض النووي

ATM عبارة عن كيناز رئيسي يترجم الوجود المادي لكسر الحمض النووي المزدوج (الذي تم اكتشافه بواسطة مجمع MRN) إلى استجابة خلوية منسقة. في غضون دقائق من الضرر، تقوم أجهزة الصراف الآلي بتفسفر H2AX (تشكيل بؤر γH2AX مرئية بواسطة الفحص المجهري)، وCHK2، وBRCA1، وp53، مما يؤدي في نفس الوقت إلى تنشيط الإصلاح وفرض نقاط التفتيش في G1/S، وintra-S، وG2/M.

تسبب تغيرات ATM في السلالة الجرثومية ثنائية البياليل ترنح وتوسع الشعيرات، في حين أن المتغيرات المسببة للأمراض متغايرة الزيجوت يمكن أن تزيد من خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان. تتم دراسة فقدان ATM للورم كمؤشر حيوي للعلاج، ولكن لا ينبغي معاملته على أنه قابل للتبديل مع فقدان BRCA1/2 أو كدليل على الاستجابة لتثبيط البلاتين أو PARP عبر أنواع الورم.

CDKN2A: اثنان من المكثفات، وموضع واحد

يعد CDKN2A من بين المواقع الأكثر حذفًا في سرطان الإنسان لسبب مقنع: فهو يشفر بروتينين منفصلين تمامًا لمثبط الورم من إطارات القراءة المتداخلة. يمنع p16INK4a CDK4/CDK6 لمنع فسفرة pRb، مما يحمي نقطة تفتيش G1 بشكل مباشر. يقوم p14ARF بعزل MDM2 في النواة، مما يزيد من استقرار ونشاط p53.

يؤدي حذف CDKN2A مرة واحدة إلى تعطيل كلا المسارين RB وp53 في نفس الوقت - وهما اثنتين من دوائر تثبيط الورم الثلاث الأكثر أهمية. يحدث الحذف المتماثل في حوالي 50% من الأورام الميلانينية، وحوالي 30% من الأورام الأرومية الدبقية، وفي جميع حالات سرطان البنكرياس تقريبًا. يعد مروج p16INK4a أيضًا واحدًا من أكثر المواضع التي يتم إسكات المثيلة بها في السرطان والمجالات السابقة للتسرطن.