KDM6A (UTX): مثبط ورم هيستون ديميثيلاز المرتبط بـ X

محو علامة قمعية

يقوم KDM6A بإزالة ميثيل H3K27me2 وH3K27me3، العلامات المكتوبة بواسطة EZH2 داخل مجمع polycomb القمعي 2. عن طريق إزالتها، يساعد KDM6A في تشغيل الجينات التي تحرك التمايز، ويعمل أيضًا ضمن مجمعات تشبه COMPASS جنبًا إلى جنب مع KMT2C وKMT2D في المعززات.

وبالتالي فإن فقدان KDM6A يوجه التوازن نحو الكبت متعدد الأقراص، مما يؤدي إلى إسكات جينات التمايز.

البعد الكروموسومي X

ينجو KDM6A من تعطيل X، لذلك تعبر عنه الإناث عادة من كل من كروموسومات X بينما يمتلك الذكور نسخة واحدة بالإضافة إلى نظير Y مرتبط جزئيًا زائد عن الحاجة، UTY، الذي يفتقر إلى نشاط ديميثيلاز. وقد تم اقتراح هذا للمساهمة في هيمنة الذكور لبعض أنواع السرطان المتحولة KDM6A، مثل سرطان المثانة.

في الممارسة العملية، يمكن أن تكون ضربة تعطيل واحدة كافية لتقليل وظيفة KDM6A في الخلايا الذكرية، بينما قد تحتاج الخلايا الأنثوية إلى اثنتين.

حيث يتم رؤية الخسارة

يتم تعطيل KDM6A بشكل متكرر في سرطان المثانة، حيث يعد أحد الجينات الأكثر تحورًا، وفي سرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية، والورم النقوي المتعدد، وسرطان البنكرياس وغيرها. تسبب متغيرات Germline KDM6A شكلاً من أشكال متلازمة كابوكي.

أظهرت الخلايا السرطانية التي تعاني من نقص KDM6A حساسية متزايدة لتثبيط EZH2 في النماذج المختبرية، لأنها تعتمد بشكل أكبر على تثبيط polycomb، ولكن هذا بحث تجريبي.

الصلة السريرية اليوم

حالة KDM6A لا توجه العلاج حاليًا. أوضح استخدام عملي له هو كونه أحد الجينات المتحورة بشكل متكرر والتي تبني الصورة الجزيئية لسرطان المثانة، حيث يكون فقدان منظم الكروماتين شبه موجود في كل مكان، وكمؤشر لتشخيص محتمل لمتلازمة كابوكي إذا كان متغير فقدان الوظيفة هو السلالة الجرثومية.

إن اعتماد EZH2 للخلايا الناقصة لـ KDM6A هو الفكرة العلاجية الأكثر متابعة، وتم اختبارها باستخدام مثبطات EZH2 في تجارب المرحلة المبكرة، لكنها لم تصل إلى الاستخدام الروتيني.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يزيل KDM6A علامة الميثيل H3K27 القمعية ويعزز التعبير الجيني للتمايز.
• ·إنه يفلت من تعطيل X، الذي قد يكمن وراء الاختلافات بين الجنسين في بعض أنواع السرطان ذات طفرة KDM6A.
• ·يعد الفقد أمرًا شائعًا في سرطان المثانة ويخلق اعتماداً في مرحلة البحث على نشاط EZH2.