طفرات IDH1 وIDH2: تغير أيضي يعيد توصيل الإبيجينوم

طفرة اكتساب الوظيفة

عادةً ما يقوم IDH1 (في السيتوبلازم) وIDH2 (في الميتوكوندريا) بتحويل الإيزوسيترات إلى ألفا كيتوجلوتارات. الطفرات المرتبطة بالسرطان في بقايا أرجينين واحدة، IDH1 R132 أو IDH2 R140 وR172، تغير الموقع النشط.

بدلاً من ذلك، يقوم الإنزيم الطافر باختزال ألفا كيتوجلوتارات إلى D-2-هيدروكسي جلوتارات، وهو مستقلب oncometabolite الذي يتراكم إلى مستويات عالية جدًا.

كيف يحفز 2-هيدروكسي غلوتارات السرطان

2-هيدروكسيجلوتارات يشبه بنيويًا ألفا-كيتوجلوتارات ويمنع بشكل تنافسي عائلة من الإنزيمات التي تعتمد عليه، بما في ذلك ديميثيلاز TET DNA وديميثيلاز جومونجي هيستون.

والنتيجة هي انتشار فرط ميثيل الحمض النووي والهيستون، الذي يحبس حالة التعبير الجيني غير الناضج ويمنع التمايز. في الدم والسلائف الدبقية يؤدي هذا إلى توسيع الجذع أو تجمع السلف الذي يمكن أن يتطور إلى السرطان.

مكان حدوث الطفرات

يحدد IDH1 R132 معظم الأورام الدبقية ذات الدرجة المنخفضة والأورام الأرومية الدبقية الثانوية وهو علامة تشخيصية مواتية داخل الورم الدبقي. تحدث طفرات IDH1 وIDH2 في حوالي 10 إلى 20 بالمائة من سرطان الدم النخاعي الحاد، وفي سرطان القنوات الصفراوية، والساركومة الغضروفية، وسرطان الغدد الليمفاوية التائية المناعية الوعائية.

عادة ما تكون أحداثًا مبكرة وجذعية وعادةً ما تكون متنافية مع بعضها البعض.

مثبطات IDH

تعمل الجزيئات الصغيرة التي تمنع الإنزيم الطافر بشكل انتقائي (إيفوسيدينيب للطفرة IDH1، وإناسيدينيب للطفرة IDH2، وفوراسيدينيب، وهو مثبط مزدوج مخترق للدماغ) على خفض 2-هيدروكسي جلوتارات ويمكنها استعادة التمايز.

تمت الموافقة على Ivosidenib وenasidenib في سرطان الدم النقوي الحاد المتحول IDH، كما تمت الموافقة على ivosidenib في سرطان القنوات الصفراوية المتحول IDH1، والفوراسيدينيب في الورم الدبقي من الدرجة 2 المتحول IDH بعد ظهور تقدم متأخر. في سرطان الدم، يمكن أن تحدث متلازمة التمايز مع نضوج الانفجارات.

ملاحظات التفسير

يجب أن تحدد نتيجة IDH الجين والكودون، حيث أن انتقائية المثبط تكون خاصة بالطفرة وIDH1 R132H يحتوي على جسم مضاد تم التحقق من صحته بينما تحتاج البدائل الأخرى إلى التسلسل.

في الورم الدبقي، تعد حالة IDH جزءًا من التصنيف التشخيصي الرسمي، وليس مجرد علامة حيوية للعلاج.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يكتسب IDH1/IDH2 المتحول القدرة على صنع oncometabolite 2-hydroxyglutarate.
• ·يثبط 2-هيدروكسي جلوتارات إنزيم ديميثيلاز، مما يسبب فرط الميثيل وحصار التمايز.
• ·تحدد الطفرات معظم الأورام الدبقية ذات الدرجة المنخفضة وتحدث في سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) وسرطان القنوات الصفراوية وغيرها.
• ·تتم الموافقة على مثبطات IDH الانتقائية للطفرة في علاج سرطان الدم النخاعي المزمن (AML) وسرطان القنوات الصفراوية والورم الدبقي من الدرجة الثانية.