مسار VHL-HIF: استشعار الأكسجين وسرطان الكلى

مفتاح الأكسجين

عندما يكون الأكسجين وافرًا، تضيف إنزيمات بروليل هيدروكسيلاز مجموعات الهيدروكسيل إلى الوحدات الفرعية HIF-alpha. يتعرف بروتين VHL، وهو جزء من E3 ubiquitin ligase، على هذا التعديل ويستهدف HIF-alpha للتحلل السريع.

عندما يكون الأكسجين منخفضًا، لا يحدث الهيدروكسيل، ولا يمكن لـ VHL الارتباط، ويتراكم HIF-alpha، ويتضاءل مع HIF-1-beta وينشط جينات الاستجابة لنقص الأكسجة مثل VEGFA، وEPO، وناقلات الجلوكوز.

ما الذي يحدثه فقدان VHL

إذا تم تعطيل VHL، يتم تثبيت HIF-alpha بغض النظر عن الأكسجين. تتصرف الخلية كما لو كانت تعاني من نقص الأكسجة بشكل دائم، مما يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية، واستقلاب السكر في الدم وإشارات النمو.

في الكلى، تنتج حالة نقص التأكسج الكاذب هذه، جنبًا إلى جنب مع طفرات إضافية في الجينات مثل PBRM1 وSETD2 وBAP1، سرطان الخلايا الكلوية الصافي، المسمى على اسم السيتوبلازم الغني بالدهون والجليكوجين الذي يعكس التمثيل الغذائي المتغير.

مرض VHL

تسبب طفرات VHL الجرثومية مرض فون هيبل لينداو، وهو حالة وراثية جسمية سائدة مع أورام أرومة وعائية دموية في الجهاز العصبي المركزي والشبكية، وسرطان الخلايا الكلوية الصافية، ورم القواتم البلعومي، وآفات البنكرياس وأورام كيس اللمف الداخلي.

تنشأ الأورام عند فقدان أليل VHL الثاني، وتهدف برامج المراقبة إلى اكتشاف الآفات مبكرًا.

استهداف المسار

نظرًا لأن فقدان VHL يغمر الخلية بإشارات مؤيدة لتولد الأوعية، فإن مثبطات مسار VEGF (مثبطات التيروزين كيناز والأجسام المضادة لـ VEGF) كانت منذ فترة طويلة دعامة أساسية في سرطان الخلايا الكلوية.

وبشكل أكثر مباشرة، يقوم مثبط بيلزوتيفان HIF-2-alpha بحظر الوحدة الفرعية المحددة لـ HIF التي تسبب سرطان الخلايا الكلوية الصافية، وتمت الموافقة عليه للأورام المرتبطة بمرض VHL وبعض الأمراض المتفرقة المتقدمة. فقر الدم هو تأثير متوقع على الهدف.

ملاحظات التفسير

يدعم تغيير VHL الجسدي في ورم كلوي تشخيص الخلايا الواضحة؛ يؤدي اكتشاف خط VHL الجرثومي إلى إثارة مرض VHL ويحث على مناقشة الأسرة والمراقبة من خلال علم الوراثة السريرية.

لا يتم قياس نشاط مسار HIF بشكل روتيني كمؤشر حيوي للعلاج؛ السياق الوراثي (فقدان VHL في سرطان الخلايا الكلوية الصافية) هو ما يحمل الوزن.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يستهدف VHL الهيدروكسيل HIF-alpha للتحلل عند توفر الأكسجين.
• ·يؤدي فقدان VHL إلى استقرار HIF بغض النظر عن الأكسجين، مما يؤدي إلى حالة نقص الأكسجة الزائفة.
• ·يحدد تعطيل VHL سرطان الخلايا الكلوية الأكثر وضوحًا ويسبب مرض VHL.
• ·تستهدف أدوية مسار VEGF ومثبط HIF-2-alpha بيلزوتيفان النتائج.