كيف يؤدي نقص الأكسجة في الورم إلى تحفيز الإشارات الوعائية VEGFA

كيف يعمل نقص الأكسجة على تثبيت HIF-1α لدفع برنامج الإشارات الوعائية

تتفوق الخلايا السرطانية سريعة الانقسام على إمدادات الأكسجين الخاصة بها، مما يؤدي إلى إنشاء مناطق نقص الأكسجين مع pO2 أقل من 2-5 مم زئبقي. في ظل الظروف السمية، يتم إنتاج إنزيمات مجال بروليل هيدروكسيلاز (PHD) هيدروكسيلات HIF-1α في Pro402 وPro564 - وهو تفاعل يتطلب الأكسجين. يتم التعرف على HIF-1α الهيدروكسيل بواسطة مركب VHL E3 ubiquitin ligase، الذي ينتشر في كل مكان ويتحلل بسرعة HIF-1α (عمر النصف أقل من 5 دقائق). يمنع نقص الأكسجة إنزيمات PHD عن طريق استنفاد الركيزة المشتركة للأكسجين، ومنع HIF-1α hydroxylation، ومنع التدهور بوساطة VHL، والسماح لـ HIF-1α بالتراكم والانتقال إلى النواة.

يتضاءل HIF-1α النووي مع HIF-1β ويربط عناصر الاستجابة لنقص الأكسجة في الجينات المشاركة في تكوين الأوعية الدموية وتحلل السكر والتكيف، بما في ذلك VEGFA وGLUT1 وLDHA. يختلف حجم وسرعة الحث حسب الموديل. يمكن أيضًا لإشارات RAS-ERK وPI3K-AKT-mTOR وSTAT3 وإشارات أخرى تعديل وفرة HIF أو نسخ VEGFA، لكن تأثيراتها تعتمد على السياق بدلاً من المفاتيح العالمية المستقلة.

سلسلة إشارات VEGFR2: من ربط Ligand إلى إنبات الأوعية

VEGFA165 (الشكل الإسوي السائد المؤيد لتولد الأوعية) يربط VEGFR2 (KDR) على الخلايا البطانية مع ألفة ~ 100 ميكرومتر، مما يؤدي إلى تجانس المستقبلات والفسفرة الذاتية في بقايا التيروزين المتعددة. يعد الفسفرة VEGFR2 Tyr1175 هو حدث الإشارات الوعائية الأساسي، حيث يقوم بتجنيد بروتينات محول PLCγ وShb لتنشيط سلسلة إشارات Ca2+/PKC (انتشار الخلايا البطانية) وPI3K/AKT/mTOR (بقاء الخلايا البطانية). يفسفر تنشيط كيناز SRC بوساطة VEGFR2 VE-cadherin في Tyr685، مما يؤدي إلى إرخاء الوصلات الملتصقة البطانية وزيادة نفاذية الأوعية الدموية - تسرب الأوعية الدموية المميزة الذي يؤدي إلى الوذمة ويضعف توصيل الدواء.

يتم توجيه نمو الأوعية الدموية عن طريق التثبيط الجانبي لـ DLL4/الشق: تعمل تدرجات VEGFA العالية في مقدمة النتوء على تنشيط DLL4 في "الخلايا الطرفية" الرائدة، والتي تمنع تعبير VEGFR2 في "الخلايا الجذعية" المجاورة من خلال إشارات الشق، مما يؤدي إلى إنشاء تسلسل هرمي للخلايا الطرفية/الساقية الذي يضمن نمو الوعاء الاتجاهي. يعمل ANG2 (أنجيوبويتين-2) الذي تفرزه الخلايا الطرفية على زعزعة استقرار ارتباط الحويصلة، مما يسمح بالهجرة البطانية إلى سدى الورم. إن سلسلة إشارات VEGFA → VEGFR2 → PI3K / AKT و VEGFA → VEGFR2 → SRC / VE-cadherin هي المحرك الجزيئي لتكوين الأوعية الدموية للورم.

عوامل مكافحة VEGF: Bevacizumab، Ramucirumab، وVEGFR TKIs

بيفاسيزوماب (أفاستين) هو جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ VEGFA يربط جميع أشكال VEGFA النشطة بيولوجيًا، مما يمنع ارتباط المستقبلات. أظهرت تجربة AVF2107 المحورية (Hurwitz et al., NEJM 2004) أن إضافة بيفاسيزوماب إلى العلاج الكيميائي القائم على إرينوتيكان في سرطان القولون والمستقيم النقيلي أدى إلى تمديد متوسط ​​نظام التشغيل من 15.6 إلى 20.3 شهرًا، مما يضمن أول موافقة على مضادات الأوعية الدموية. تمت الموافقة الآن على بيفاسيزوماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي أو العوامل المستهدفة عبر القولون والمستقيم، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، والورم الأرومي الدبقي، وسرطان الخلايا الكلوية، وسرطان عنق الرحم، وسرطان الكبد. يقوم راموسيروماب (الجسم المضاد لـ VEGFR2) بحظر ارتباط الليجند على مستوى المستقبلات، وهو معتمد لعلاج سرطانات المعدة، وسرطان الرئة غير صغير الخلايا، وسرطان الكبد، وسرطان القولون والمستقيم.

تمنع العديد من مثبطات التيروزين-كيناز VEGFR أيضًا PDGFR، أو KIT، أو RET، أو MET أو كينازات أخرى، مع ملف تعريف يختلف حسب العامل والتركيز. لا يعني التثبيط الأوسع تلقائيًا فعالية أكبر ويمكن أن يضيف سمية. لذلك يجب أخذ الاستخدام السريري والمراقبة والأدلة المركبة من العلامات الخاصة بالمرض بدلاً من استنتاجها من قائمة الكيناز.

آليات المقاومة وتطبيع الأوعية

يمكن أن تشتمل المقاومة على عوامل وعائية بديلة، ودعم الحوطية، واختيار الوعاء الدموي، وخلايا النخاع الشوكي المتغيرة، وتكيف الخلايا السرطانية. تمت ملاحظة الآليات المرتبطة بـ FGF، و angiopoietin، و PlGF، و MET في نماذج وأمراض مختارة، ولكن لا يوجد مسار واحد يفسر كل حالة من حالات المقاومة.

يمكن أن يؤدي العلاج المضاد لـ VEGF إلى إنشاء نافذة لتسوية الأوعية الدموية تعتمد على الوقت والجرعة في بعض الأورام، مما قد يؤدي إلى تغيير التروية ووصول الخلايا المناعية وتوصيل الدواء. ويمكنه أيضًا تقليل التروية أو اختيار طرق وعائية بديلة. يدعم هذا النموذج الشرطي الفرضيات المركبة ولكنه لا يضمن التآزر بين كل زوج من مضادات VEGF والعلاج المناعي.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يمكن لنقص الأكسجة في الورم تثبيت HIF-1α عن طريق تقليل الهيدروكسيل المعتمد على PHD والتحلل بوساطة VHL، وزيادة VEGFA والبرامج التكيفية الأخرى.
• ·تعمل سلسلة إشارات VEGFA→VEGFR2 على تنشيط PI3K/AKT/mTOR (بقاء الخلايا البطانية)، وPLCγ/PKC (الانتشار)، وفسفرة VE-cadherin بوساطة SRC (نفاذية الأوعية الدموية) - المحركات الجزيئية لتكوين الأوعية الدموية الجديدة للورم.
• ·تحتوي الأجسام المضادة لـ VEGF ومثبطات الكيناز المتعددة على مؤشرات خاصة بالمرض والنظام والتي يجب فحصها في الملصقات الحالية.
• ·يمكن أن تشتمل المقاومة على عوامل وعائية بديلة، واختيار الوعاء الدموي، والدعم اللحمي، وتكيف الورم بدلاً من مسار هروب ثابت واحد.
• ·تعد تسوية الوعاء نموذجًا مشروطًا يعتمد على الوقت ويمكنه دعم استراتيجيات التجميع ولكنه لا يتنبأ بالفائدة في حد ذاته.