إشارات mTOR وعلاج السرطان

mTORC1 vs mTORC2: مدخلات مختلفة، مخرجات مختلفة

يشكل mTOR مجمعين متميزين هيكليًا ووظيفيًا. mTORC1 - الذي تم تعريفه بواسطة الوحدة الفرعية RAPTOR - هو المركب الحساس للرابامايسين الذي يدمج عامل النمو (تنشيط RHEB بوساطة AKT)، والحمض الأميني (مسار الجسيمات الليزوزومية RAG GTPase-Ragulator)، والطاقة (معارضة AMPK)، والأكسجين (تنشيط TSC بوساطة REDD1 تحت نقص الأكسجة). يعمل إخراج mTORC1 على تحفيز تخليق البروتين (S6K1 → التولد الحيوي للريبوسوم، و4EBP1 → الترجمة المعتمدة على الغطاء)، وتخليق الدهون (تنشيط SREBP1)، وقمع الالتهام الذاتي (ULK1 Ser757 الفسفرة).

يعتبر mTORC2 - المحدد بواسطة وحدته الفرعية RICTOR - غير حساس نسبيًا للتعرض الحاد للرابامايسين، على الرغم من أن التأثيرات المطولة تختلف حسب نوع الخلية. إنه يفسفر AKT في Ser473 وينظم إشارات عائلة PKC وSGK. يؤدي حجب كلا المركبين إلى تغيير ردود الفعل والتغطية المستهدفة، لكن التثبيط الكيميائي الحيوي الأوسع لا يؤدي تلقائيًا إلى زيادة الفعالية السريرية أو التحمل.

مشكلة تفعيل AKT المتناقضة

يتمثل أحد القيود الدوائية الحرجة لمثبطات mTORC1 الانتقائية (راباميسين، إيفروليموس، تيمسيروليموس) في تنشيط AKT المتناقض من خلال تخفيف ردود الفعل IRS-1. يقوم S6K1 المنشط بـ mTORC1 عادة بتفسفر IRS-1 في بقايا السيرين المثبطة (Ser302، Ser636/639)، مما يقلل من توظيف PI3K في مستقبل الأنسولين / IGF-1. عندما يتم تثبيط mTORC1 بواسطة الراباميسين/إيفروليموس، يتم إطلاق هذه ردود الفعل السلبية، مما يسمح بتفسفر PI3K → PDK1 → AKT Thr308 أقوى.

يمكن أن يؤدي تثبيط mTORC1 بالتالي إلى زيادة قراءات الفسفرة الأولية أو AKT المحددة في بعض السياقات. تم تصميم مثبطات PI3K/mTOR وmTOR-kinase المزدوجة جزئيًا لتغيير هذه ردود الفعل، لكن التغطية المستهدفة الأوسع يمكن أن تزيد أيضًا من السمية. إن وجود ردود الفعل في النموذج ليس دليلاً على أن المثبط المزدوج سيحسن النتائج السريرية.

مثبطات mTOR والأدلة الخاصة بالأمراض

تمت دراسة Everolimus وtemsirolimus وتصنيفهما في بيئات محددة خاصة بعلم الأورام وغير الأورام، مع النظام والعلاج المسبق ومتطلبات المرض التي لا يمكن تلخيصها بأمان بالاسم المستهدف وحده. تُظهر التجارب التاريخية مثل BOLERO-2 كيف تم إثبات الأدلة في مجموعة سكانية محددة، في حين تظل معلومات الوصفات الحالية هي مصدر الاستخدام الحالي.

تقوم الرابالوغات التفارغية بتثبيط بعض مخرجات mTORC1 بشكل غير كامل ولا تمنع بشكل عام mTORC2 بشكل حاد. تغير مركبات mTOR-kinase التنافسية لـ ATP ومركبات PI3K/mTOR المزدوجة التغطية المستهدفة والتعليقات، لكن التطوير كان مقيدًا أيضًا بسبب السمية والنوافذ العلاجية المحدودة. الاكتمال الآلي ليس هو نفسه التفوق السريري.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يدمج mTORC1 (مجمع RAPTOR) عامل النمو، والأحماض الأمينية، والطاقة، وإشارات الأكسجين لدفع الترجمة المعتمدة على الغطاء (عبر 4EBP1 وS6K1)، وتخليق الدهون، وقمع الالتهام الذاتي - مما يجعله محور الابتنائية المركزي في السرطان.
• ·فسفوريلات mTORC2 (مجمع RICTOR) AKT Ser473 للتنشيط الكامل وPKCα لتنظيم الهيكل الخلوي، وهو غير حساس للرابامايسين في النقاط الزمنية الحادة - وهو قيد رئيسي لمثبطات mTOR التفارجية.
• ·يمكن أن يؤدي تخفيف ردود الفعل S6K-IRS إلى زيادة الإشارة الأولية في بعض الإعدادات، ولكنها إحدى الآليات العديدة التي يمكن أن تحد من نشاط الرابالوغ.
• ·دليل Everolimus وtemsirolimus خاص بالمرض والنظام والملصق؛ يجب ألا تحل صفحة المسار محل معلومات الوصفات الحالية.
• ·يمكن أن يؤدي فقدان TSC1/TSC2 إلى زيادة إشارات RHEB-mTORC1، في حين أن النمط الظاهري السريري وأدلة العلاج لا تزال تعتمد على المرض والسياق المحددين.