يدمج مسار PI3K/AKT/mTOR إشارات عامل النمو والمغذيات والطاقة لتنظيم بقاء الخلية ونموها واستقلابها. يمكن أن يزيد السرطان من مخرجات المسار في العقد المختلفة: يمكن لطفرات النقطة الساخنة PIK3CA تنشيط الوحدة الفرعية الحفزية p110α، ويمكن أن يؤدي فقدان PTEN إلى تقليل إزالة إشارة الدهون PIP3، ويمكن لـ AKT1 E17K تغيير توظيف الغشاء، ويمكن أن توفر تعديلات المستقبل أو RAS مدخلات أولية. وتتقارب هذه الأحداث جزئيًا، لكنها غير قابلة للتبديل بيولوجيًا أو سريريًا.
يقوم تنشيط RTK بتجنيد ثنائي مغاير PI3Kα (p110α–p85) إلى الغشاء، حيث يفسفر p110α PIP2 → PIP3. يعارض PTEN هذا التفاعل عن طريق نزع الفسفرة PIP3 → PIP2. يقوم PIP3 بتجنيد AKT عبر مجال PH الخاص به؛ PDK1 فسفوريلات AKT Thr308 و mTORC2 فسفوريلات Ser473 لتنشيط AKT الكامل. يقوم AKT بعد ذلك بتفسفر أكثر من 100 ركيزة - بما في ذلك TSC2 (تنشيط mTORC1)، وMDM2 (مهين p53)، وBAD (منع موت الخلايا المبرمج)، وGSK3β (تثبيت MYC) - مما يخلق رابطة مركزية للتكاثر والبقاء.
يقوم تنشيط RTK بتجنيد ثنائي مغاير PI3Kα (p110α–p85) إلى الغشاء، حيث يفسفر p110α PIP2 → PIP3. يعارض PTEN هذا التفاعل عن طريق نزع الفسفرة PIP3 → PIP2. يقوم PIP3 بتجنيد AKT عبر مجال PH الخاص به؛ PDK1 فسفوريلات AKT Thr308 و mTORC2 فسفوريلات Ser473 لتنشيط AKT الكامل. يقوم AKT بعد ذلك بتفسفر أكثر من 100 ركيزة - بما في ذلك TSC2 (تنشيط mTORC1)، وMDM2 (مهين p53)، وBAD (منع موت الخلايا المبرمج)، وGSK3β (تثبيت MYC) - مما يخلق رابطة مركزية للتكاثر والبقاء.
مسار PI3K / AKT / mTOR
يتيح تعطيل TSC2 بوساطة AKT لـ RHEB-GTP تنشيط mTORC1 على السطح الليزوزومي. mTORC1 فسفوريلات S6K1 (Thr389) و4EBP1 (مواقع متعددة)، مما يؤدي إلى التولد الحيوي للريبوسوم والترجمة المعتمدة على الحد الأقصى للرنا المرسال المعزز للنمو.
يتم تنشيط S6K1 بواسطة mTORC1 فسفوريلات IRS-1 عند بقايا السيرين المثبطة، مما يقلل من مستقبل الأنسولين → إشارة PI3K. تحد هذه التغذية الراجعة السلبية من سعة المسار، ولكنها تنشط AKT بشكل متناقض عندما يتم حظر mTORC1 بواسطة الراباميسين/الإيفيروليموس - وهو الأساس الميكانيكي لتنشيط AKT التعويضي على مثبطات mTOR.
تحدث طفرات PIK3CA في حوالي 30% من حالات سرطان الثدي HR+ وهي أكثر التغيرات الجينية القابلة للتنفيذ شيوعًا في هذا المرض. يؤثر فقدان PTEN على حوالي 30% من الأورام الدبقية وسرطانات البروستاتا. يدفع المسار السرطان من خلال أربع آليات أساسية: مقاومة موت الخلايا المبرمج بوساطة AKT (الفسفرة السيئة)، وتخليق البروتين وانتشاره بواسطة mTORC1، وتثبيط p53 بوساطة MDM2، وتثبيط FOXO3a الذي يمنع التعبير الجيني المؤيد للاستماتة.
تمت الموافقة على ألبيليسيب (مثبط PI3Kα) + فولفيسترانت لعلاج سرطان الثدي HR+/HER2− المتحول PIK3CA. تمت الموافقة على Capivasertib (مثبط عموم AKT) + فولفيسترانت لعلاج سرطان الثدي +HR المتغير AKT1/PIK3CA/PTEN. تمت الموافقة على Everolimus (مثبط mTORC1) لعلاج RCC وسرطان الثدي وشبكات البنكرياس ولكنه يتسبب في تنشيط AKT المتناقض عبر تخفيف ردود الفعل IRS-1. تهدف مثبطات PI3K/mTOR المزدوجة (gedatolisib) إلى سد كلا الذراعين في وقت واحد.
لماذا يؤدي تثبيط mTOR مع Everolimus إلى تنشيط AKT بشكل متناقض؟
ينشئ mTORC1 → S6K1 → IRS-1 حلقة تغذية مرتدة سلبية: يفسفر S6K1 IRS-1 عند السيرينات المثبطة، مما يقلل توظيف PI3K في مستقبل الأنسولين. عندما يقوم Everolimus بحظر mTORC1/S6K1، يتم تخفيف هذه التعليقات، مما يسمح بإشارة PI3K → AKT أقوى. والنتيجة هي فسفرة AKT Thr308 وتفعيل FOXO3a، مما قد يعارض التأثير المضاد للتكاثر لتثبيط mTOR.
ما الذي يميز البيليزيب عن مثبطات البان PI3K؟
يمنع البيليزيب (BYL719) بشكل انتقائي PI3Kα (p110α)، وهو الشكل المتماثل المشفر بواسطة PIK3CA. مثبطات Pan-PI3K التي تمنع أيضًا PI3Kδ (المخصب بالخلايا الليمفاوية) تسبب كبت المناعة والتهاب القولون مما يحد من الجرعة. تعمل انتقائية PI3Kα الخاصة بـ Alpelisib على تقليل السمية المناعية مع استهداف الشكل الإسوي المحدد المتحور في سرطان الثدي - وهو الأساس لمؤشره العلاجي المتفوق في مرض PIK3CA المتحور.
قارن بين طفرات النقطة الساخنة PIK3CA وفقدان PTEN وAKT1 E17K: حيث يعمل كل منهما، وما هي الاختبارات التي تكتشفها ولماذا لا تكون المؤشرات الحيوية قابلة للتبديل.
دليل كامل لمحور إشارات PI3K/AKT/mTOR — المسار الأكثر تغيرًا في السرطان البشري — بما في ذلك طفرات PIK3CA، وفقدان PTEN، والمثبطات المعتمدة.
افهم كيف تعمل الجينات الكابتة للورم - بما في ذلك TP53 وBRCA1 وPTEN وRB1 - كمكابح للجينوم، وما يحدث عندما يتم فقدها في السرطان.
فهم طفرات EGFR الحساسة في NSCLC، وكيفية تفسير الاختبار الجزيئي، وكيف يختلف تضخيم T790M، وC797S، وMET وآليات المقاومة الأخرى.
كيف يؤدي تضخيم جين HER2 إلى تحفيز إشارات المستقبل التأسيسي، وكيف يستغل تراستوزوماب والأجسام المضادة المترافقة مع الأدوية فرط التعبير عن HER2، واستراتيجيات العلاج الناشئة ذات انخفاض HER2.
منظمات موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج — موت الخلية المبرمج — هو الآلية النهائية لتثبيط الورم في الخلية، حيث يقضي على الخلايا غير القابلة للإصلاح…
مسار الإشارات EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK في السرطان
يقوم مسار إشارات EGFR بتحويل ارتباط EGF خارج الخلية إلى إشارات تكاثرية وبقاء داخل الخلايا عبر…
تكوين الأوعية الدموية للورم
مع تضخم الأورام الصلبة، تؤدي حدود الانتشار إلى خلق مناطق تعاني من نقص الأكسجة وإجهاد المغذيات. العديد من الأورام تستجيب بالزيادة…
جينات تنظيم دورة الخلية
يخضع انقسام الخلايا لمذبذب كيميائي حيوي مبني من الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) وتنظيم السيكلين الخاص بها.…
إصلاح إعادة التركيب المتماثل
تعمل إعادة التركيب المتماثل (HR) على إصلاح تكسر شريط الحمض النووي المزدوج بشكل أساسي في S/G2، عندما يتوفر كروماتيد شقيق…
مسار إشارات RAS/MAPK
تعتبر سلسلة RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) واحدة من أقدم مسارات الإشارات التكاثرية والمحفوظة في حقيقيات النوى…