KRAS وظيفة الجين
الجين الورمي الأولي KRAS، GTPase
نظرة عامة
يتم طفرة KRAS في حوالي 90% من الأورام السرطانية الغدية القنوية البنكرياسية، وحوالي 40% من سرطانات القولون والمستقيم، وحوالي 25% من الأورام السرطانية الغدية الرئوية - مما يجعله الجين الورمي الأكثر شيوعًا في سرطان الإنسان. طفرات Codon 12 (G12C، G12D، G12V) وG13D تضعف التحلل المائي GTP، مما يؤدي إلى قفل KRAS في الحالة النشطة دستوريًا التي تدفع انتشار RAF/MEK/ERK وإشارات البقاء على قيد الحياة PI3K/AKT. أتاح السيستين الفريد من نوعه لـ G12C أول مثبطات KRAS المباشرة: sotorasib وadagrasib، المعتمدين لـ NSCLC من KRAS G12C. تظهر المقاومة التكيفية من خلال طفرات KRAS الثانوية، وتبديل الأليلات، وتجاوز تنظيم RTK - مما يؤدي إلى استراتيجيات الجمع مع مثبطات SHP2 وEGFR. لا يزال من الصعب استهداف الطفرات غير G12C (G12D، G12V) التي تسبب سرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم.
الآلية الجزيئية
ملخص الآلية
طفرات KRAS الجينية (G12C، G12D، G12V، G12R) تضعف نشاط GTPase الجوهري وتمنع تحفيز بروتين GAP، وتغلق KRAS بشكل دائم في الحالة النشطة المرتبطة بـ GTP وتؤدي بشكل أساسي إلى انتشار RAF/MEK/ERK وإشارات البقاء على قيد الحياة PI3K/AKT/mTOR. أتاح نواة السيستين الفريدة من نوعها لـ G12C ظهور مثبطات KRAS التساهمية الأولى - sotorasib وadagrasib - التي تحبس KRAS G12C في التشكل غير النشط المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي عبر ربط الجيب Switch-II. الطفرات غير G12C (G12D، G12V) التي تقود أكثر من 70٪ من حالات KRAS البنكرياسية تفتقر إلى السيستين المحب للنواة، ومثبطات عموم RAS المحفزة، ومثبطات SHP2، ومتحللات البروتين المستهدفة لـ KRAS.
آلية خطوة بخطوة
يقوم تنشيط مستقبل عامل النمو (على سبيل المثال، EGFR) بتجنيد GRB2-SOS في الغشاء. تعمل SOS على تحفيز تبادل الناتج المحلي الإجمالي → GTP على KRAS، مما ينتج عنه التشكل النشط المرتبط بـ GTP.
يخضع GTP-KRAS لتغيير تكويني في المفتاح I (البقايا 30–38) والمفتاح II (البقايا 59–76)، مما يؤدي إلى إنشاء سطح ربط المستجيب الذي يتعرف عليه RAF وPI3K وRALGDS.
يربط GTP-KRAS وينشط BRAF (و CRAF)، مما يعزز تقليص حجم RAF وفسفرة MEK1/2 عند Ser217/Ser221. فسفرات MEK النشطة ERK1/2 عند Thr185/Tyr187، مما يؤدي إلى نسخ cyclin D1 وMYC.
نشاط GTPase الجوهري لـ KRAS - يتم تسريعه بواسطة بروتينات GAP (NF1، RASA1) - يتحلل GTP→GDP، ويعيد KRAS إلى حالته غير النشطة وينهي الإشارة.
تُدخل طفرات G12C/G12D/G12V الجينية بقايا كبيرة الحجم في الموقع التحفيزي GTPase، مما يؤدي إلى إعاقة التحلل المائي GTP المحفز بواسطة GAP. يظل KRAS مغلقًا على GTP ونشطًا بشكل أساسي.
منظمات المنبع
تحفيز الناتج المحلي الإجمالي → تبادل GTP لتنشيط KRAS؛ تم تجنيده بواسطة GRB2 من إشارات RTK
يحفز نشاط GTPase الجوهري لإعادة KRAS إلى الحالة المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي؛ مثبط الورم
تقوم المستقبلات الأولية بتنشيط محور الإشارة GRB2-SOS-KRAS
أهداف المصب
الانتشار والتمايز والبقاء
البقاء على قيد الحياة، والتمثيل الغذائي، وتخليق البروتين
تهريب الحويصلات، خروج الخلايا، الانقسام الفتيلي
التعديلات الرئيسية بعد الترجمة
التشكل النشط؛ تم تمكين ربط المستجيب
يلزم تثبيت الغشاء لإرسال الإشارات
ربط الهيمودولين؛ ينظم جمعية الغشاء
آلية المرض
تعد طفرات KRAS الورمية من بين الأحداث المبكرة التي يمكن اكتشافها في سرطان البنكرياس (> 90% من الحالات) وتوجد في ~ 40% من سرطان القولون والمستقيم و ~ 25% من سرطانات الرئة الغدية. تعمل إشارات KRAS التأسيسية على إعادة البرمجة الأيضية، والتهرب المناعي، والمقاومة المعتمدة على السياق للعلاج الذي يستهدف EGFR. تمثل مثبطات G12C الخاصة بالأليل (sotorasib، adagrasib) الفئة الأولى من مثبطات KRAS المباشرة بعد 40 عامًا من المحاولات الفاشلة. لماذا يظل العلاج الذي يستهدف KRAS محدودًا: (1) يستهدف Sotorasib وadagrasib G12C فقط (حوالي 13% من NSCLC المتحول بـ KRAS؛ ~ 1% من حالات KRAS البنكرياسية) عن طريق محاصرة KRAS تساهميًا في الحالة المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي - تفتقر G12D وG12V وG12R إلى هذا النيوكليوفيل. (2) يمكن أن تنشأ المقاومة التكيفية من خلال طفرات KRAS الثانوية وتضخيم KRAS G12C وتجاوز تنظيم RTK. (3) تعتمد استراتيجيات الجمع على سياق الورم: يتم التحقق من صحة مجموعات مضادات EGFR سريريًا في سرطان القولون والمستقيم النقيلي المتحول KRAS G12C الذي تم علاجه مسبقًا، بينما تظل المجموعات الرأسية الأخرى قيد الدراسة. (4) في سرطان القولون والمستقيم والبنكرياس، يمكن أن تؤدي التعديلات المشتركة مثل فقدان TP53 أو CDKN2A أو SMAD4 إلى الحد من متانة تثبيط KRAS بعامل واحد.
مراجع قاعدة البيانات
المسارات الرئيسية
- ·تشوير RAS/MAPK
- ·إشارة PI3K-AKT
- ·سلسلة سلاح الجو الملكي البريطاني/مجاهدي خلق/ERK
- ·إشارة mTOR
- ·مقاومة مثبط KRAS G12C
جمعيات الأمراض
- ·سرطان البنكرياس القنوي الغدي
- ·سرطان القولون والمستقيم
- ·سرطان الرئة الغدي
- ·متلازمة نونان
النشاط البحثي
KRAS هو هدف تمت دراسته بشكل نشط: حول 500+ يتم حاليًا تجنيد التجارب السريرية التي تذكر ذلك على ClinicalTrials.gov. يعكس النشاط التجريبي اهتمامًا بحثيًا، وليس فائدة مثبتة، إذ تختلف التصميمات ونقاط النهاية والمجموعات السكانية بشكل كبير.
تتبع تجارب KRAS
تجارب الأورام الجديدة والمتغيرة، ملخصة بلغة واضحة كل يوم.
الشركاء الوظيفيون
أسئلة شائعة حول KRAS
ماذا يفعل جين KRAS؟
يقوم KRAS بتشفير GTPase صغير ينقل الإشارات من مستقبلات عامل النمو إلى شلالات كيناز النهائية بما في ذلك RAF/MEK/ERK وPI3K/AKT. إنه يتنقل بين حالة غير نشطة مرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي وحالة نشطة مرتبطة بـ GTP، مع نشاط GTPase الجوهري الذي ينهي الإشارة عادةً في غضون ثوانٍ.
لماذا يتم طفرة KRAS في كثير من الأحيان في سرطان البنكرياس؟
توجد طفرات KRAS — في الغالب G12D — في حوالي 90% من الأورام السرطانية الغدية القنوية البنكرياسية ويبدو أنها من بين الأحداث الأولية المبكرة. يضعف KRAS الجيني نشاط GTPase، ويثبته في الحالة النشطة المرتبطة بـ GTP، ويحرك برنامجًا نسخيًا يفضله بشدة سياق الأنسجة البنكرياسية.
هل يمكن استهداف KRAS G12C بالأدوية؟
نعم — sotorasib وadagrasib عبارة عن مثبطات تساهمية تستغل السيستين الفريد في الموضع 12 لتثبيت KRAS G12C بشكل لا رجعة فيه في شكله غير النشط المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي. تمت الموافقة على كلاهما لـ NSCLC المتحول لـ KRAS G12C، وهو ما يمثل أول مثبطات KRAS المباشرة بعد عقود من وصف البروتين بأنه غير قابل للعلاج.
لماذا يحتاج مرضى سرطان القولون والمستقيم إلى اختبار KRAS؟
في سرطان القولون والمستقيم النقيلي، تتنبأ طفرات RAS النشطة بعدم الاستفادة من سيتوكسيماب أو بانيتوموماب لأن الإشارات النهائية يمكن أن تستمر على الرغم من حصار المستقبل. يعد اختبار RAS جزءًا من اختيار العلاج في هذا الإعداد المحدد؛ ولا ينبغي تعميم العلاقة على كل دواء أو نوع أو مجموعة من الأورام الموجهة بواسطة EGFR.
كيف يعمل كل من sotorasib وadagrasib ضد KRAS G12C، وكيف يختلفان؟
كل من sotorasib وadagrasib عبارة عن مثبطات تساهمية تستغل السيستين الفريد في موضع KRAS G12C لتكوين رابطة لا رجعة فيها مع جيب التبديل II لـ KRAS المرتبط بالناتج المحلي الإجمالي، مما يؤدي إلى قفله في شكل غير نشط. يتمثل الاختلاف الآلي الرئيسي في حركية الارتباط الخاصة بهم والوصول إلى جيب التبديل II: يتمتع adagrasib بنصف عمر أطول (~ 23 ساعة مقابل ~ 6 ساعات لـ sotorasib) ويظهر نشاطًا في النقائل الدماغية. لا يغطي أي من الدواءين طفرات G12D أو G12V أو طفرات KRAS غير السيستينية الأخرى. كلاهما معتمد من إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لـ NSCLC المتحول من KRAS G12C؛ تمت الموافقة أيضًا على adagrasib لعلاج سرطان القولون والمستقيم بالاشتراك مع سيتوكسيماب.
لماذا لا يزال من الصعب استهداف KRAS G12D وما هي الأساليب التي يتم اختبارها؟
على عكس G12C، فإن طفرة G12D (استبدال الأسبارتات) لا توفر سيستين محب للنواة يمكنه تكوين رابطة تساهمية مع مثبط. يحتوي G12D أيضًا على معدلات دورة إجمالي الناتج المحلي / GTP أعلى من G12C، مما يجعل ارتباط المثبط غير التساهمي أقل استقرارًا. تتضمن الأساليب قيد التطوير ما يلي: MRTX1133 (مثبط انتقائي لـG12D غير تساهمي في تجارب المرحلة الأولى/الثانية)، ومثبطات RAS(ON) متعددة الانتقائية (daraxonrasib/RMC-6236) التي تستهدف الحالة النشطة المرتبطة بـGTP عبر طفرات KRAS المتعددة بما في ذلك G12D، ومتحللات KRAS (PROTACs) التي تقضي على بروتين KRAS بدلاً من تثبيطه.
ما هي المقاومة التكيفية لمثبطات KRAS G12C وكيف يتم التغلب عليها؟
تظهر المقاومة التكيفية لمثبطات G12C (sotorasib، adagrasib) من خلال آليات متعددة خلال 6 أشهر من العلاج: طفرات KRAS الثانوية (Y96D، H95D) تعطل موقع الارتباط التساهمي الجيبي Switch-II؛ تضخيم KRAS G12C يطغى على قياس العناصر المتفاعلة للمثبط. يحول تبديل الأليل G12C إلى أليل G12D أو G12V غير مستهدف؛ وتجاوز تنظيم RTK (EGFR، HER2، MET، FGFR) يعيد تنشيط إشارات MAPK / PI3K في اتجاه مجرى النهر بشكل مستقل عن KRAS. تشمل الاستراتيجيات المركبة قيد التحقيق مثبطات G12C + مثبطات SHP2 (لمنع إعادة تنشيط RAS التكيفي من خلال تعليقات مرفق البيئة العالمية)، + أجسام مضادة EGFR (سيتوكسيماب)، ومثبطات + MEK لمنع إعادة تنشيط مسار ERK أثناء المقاومة.