الجينات المسرطنة في السرطان: الوظيفة والطفرات والعلاج الموجه

الجين الورمي المتحور الأكثر شيوعًا في سرطان الإنسان. تعمل طفرات G12C/G12D/G12V على تثبيته في حالة GTP النشطة، مما يؤدي إلى إشارات RAS/MAPK وPI3K/AKT المستمرة. يوجد في حوالي 90% من سرطانات البنكرياس، وحوالي 40% من سرطانات القولون والمستقيم، وحوالي 25% من سرطانات الرئة الغدية.

عامل النسخ الرئيسي الذي يقود التولد الحيوي للريبوسوم، وإعادة البرمجة الأيضية، ودخول دورة الخلية. يتم التعبير عنها بشكل مفرط أو تضخيمها في حوالي 70% من حالات السرطان؛ يعمل الإفراط في التعبير عن MYC على تحسس الخلايا لموت الخلايا المبرمج، مما يتطلب طفرات مشتركة في فقدان BCL2 أو TP53 للبقاء على قيد الحياة.

يقوم مستقبل تيروزين كيناز بتنشيط RAS/MAPK وPI3K/AKT. تحدد عمليات حذف Exon 19 وL858R مجموعة فرعية جزيئية مهمة من NSCLC؛ تعتمد أدلة العلاج واللغة التنظيمية على المتغير والمرحلة والعينة والنظام.

كيناز سيرين/ثريونين في مسار RAS/MAPK. تسبب طفرة V600E نشاط كيناز تأسيسي مستقل عن RAS المنبع؛ موجود في حوالي 50% من الأورام الميلانينية، وحوالي 60% من سرطانات الغدة الدرقية الحليمية. تستهدف مجموعة dabrafenib / trametinib.

يتم تضخيم مستقبل التيروزين كيناز في ~20% من سرطانات الثدي و~10% من سرطانات المعدة. يؤدي التضخيم إلى التجانس التأسيسي وإشارات PI3K / MAPK النهائية ؛ يستهدف تراستوزوماب وبيرتوزوماب وتراستوزوماب ديروكستيكان.

الوحدة الفرعية الحفزية لـ PI3Kα؛ تعمل طفرات النقاط الساخنة H1047R وE545K على توليد PIP3 بشكل أساسي، مما يؤدي إلى إشارات AKT/mTOR. يوجد في حوالي 30% من حالات سرطان الثدي HR+؛ يستهدفه ألبيليسيب، المعتمد في سرطان الثدي المتحور PIK3CA.

فسفرة الكيناز المعتمدة على السيكلين pRb عند نقطة التقييد G1/S. تضخيم في ~ 15٪ من الأورام الشحمية والأورام الأرومة الدبقية. تمت الموافقة على مثبطات CDK4/6 (palbociclib، وribociclib) لعلاج سرطان الثدي HR+.

مركز سيرين/ثريونين كيناز لمسار PI3K يعزز البقاء، وتخليق البروتين، ودخول دورة الخلية. طفرة E17K في مجال تماثل بليكسترين تسبب التنشيط التأسيسي؛ تمت الموافقة على capivasertib لعلاج سرطان الثدي + HR المتغير AKT1.

يتم تنشيط عامل النسخ بشكل أساسي عبر كينازات JAK، مما يؤدي إلى تعبير BCL-XL وMCL1 وcyclin D1. متورط في سرطان الغدد الليمفاوية، المايلوما المتعددة، سرطان الخلايا الكبدية، وNSCLC. مثبطات JAK تقمع هذا المحور.

المحرك الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية للورم؛ يتم تنشيطه بشكل نسبي بواسطة HIF-1α تحت نقص الأكسجة. يستهدف بيفاسيزوماب (الجسم المضاد لـ VEGFA) وVEGFR TKIs بما في ذلك سونيتينيب وأكسيتينيب عبر أنواع متعددة من الأورام الصلبة.