منظمات دورة الخلية في السرطان

يشكل معقدات مع cyclin D خلال G1 إلى فسفوريلات pRb، مما يطلق عوامل النسخ E2F لدخول الطور S. تضخيم في ساركومة شحمية ورم أرومي دبقي. تمت الموافقة على مثبطات CDK4/6، palbociclib، وribociclib، وabemaciclib لعلاج سرطان الثدي HR+.

يقوم بتشفير pRb، منفذ نقطة التقييد G1/S الذي يربط ويقمع عوامل E2F في حالته ناقصة الفسفرة. الفسفرة CDK4/6-cyclin D هي خطوة الالتزام التي لا رجعة فيها؛ تقريبًا كل سرطان يعطل pRb إما بشكل مباشر أو من خلال تنشيط كيناز المنبع.

يقوم بتشفير p16INK4a، الذي يمنع بشكل تنافسي CDK4/CDK6، وp14ARF، الذي يعمل على استقرار p53. يؤدي الحذف إلى إزالة محوري نقاط التفتيش pRb وp53 في وقت واحد؛ من بين المواقع الأكثر شيوعًا المحذوفة (~ 50% من الأورام الميلانينية، ~ 30% من الأورام الأرومة الدبقية).

ينشط p21 (CDKN1A) نسخيًا لتثبيط CDK2 واعتقال G1، وGADD45 لاعتقال G2/M بعد تلف الحمض النووي. يوفر إيقاف دورة الخلية بوساطة p53 وقتًا لإصلاح الحمض النووي قبل أن يؤدي تكرار المرحلة S إلى تضخيم الطفرات.

يحرك تعبير cyclin D1 بشكل نسخي ويمنع مثبطات CDK p15 وp21 وp27، مما يعزز تقدم G1/S بشكل مباشر. تتطلب الخلايا التي يحركها MYC نشاطًا عاليًا لـ CDK4 / 6 وتكون حساسة بشكل متناقض لتثبيط CDK في بعض النماذج.

ينشط نقاط التفتيش داخل S وG2/M بعد اختراق شريط الحمض النووي المزدوج عبر تحلل CHK2 وCDC25A، مما يمنع الانقسام مع الحمض النووي غير المُصلح. يؤدي فقدان أجهزة الصراف الآلي إلى تعطيل نقاط التفتيش هذه، مما يسمح بتكرار القوالب التالفة.

يفسفر ويعطل GSK3β، ويمنع تحلل cyclin D1 ويعزز دخول G1/S. يقوم AKT أيضًا بتفسفر p27Kip1 (مثبط CDK)، مستهدفًا عزل السيتوبلازم وتدهوره.

يؤدي تنشيط PI3K بواسطة طفرات PIK3CA إلى تحفيز تعبير cyclin D1 ونشاط CDK من خلال AKT/mTOR ومباشرة من خلال إشارات RAC1-PAK، مما يوفر مسارًا موازيًا لتجاوز G1/S بشكل مستقل عن تضخيم CDK4 المباشر.

يعمل mTORC1 على تعزيز تقدم G1/S من خلال تحفيز الترجمة المعتمدة على الحد الأقصى لـ cyclin D1 وc-MYC. يثبط Rapamycin/everolimus mTORC1 ويسبب توقف G1، وهي الآلية الأساسية لتثبيط الخلايا المانع لـ mTOR في السرطان.