يتم التحكم في انقسام الخلايا بواسطة مذبذب كيميائي حيوي مبني من الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) ووحداتها الفرعية التنظيمية للسيكلين، والتي تعارضها مثبطات CDK (CKIs) وبروتينات نقطة التفتيش. إن نقطة تقييد G1/S - الالتزام الذي لا رجعة فيه بالانقسام الخلوي - هي القرار الخلوي الأكثر استهدافًا عالميًا في تكوين الأورام، حيث يتم تعطيله في كل سرطان بشري تقريبًا من خلال واحدة من عدة آليات بديلة: تضخيم CDK4، أو الإفراط في التعبير عن cyclin D1، أو حذف p16INK4a (CDKN2A)، أو فقدان RB1. يكشف فهم هذا المسار عن سبب عمل مثبطات CDK4/6 وما هي المؤشرات الحيوية التي تتنبأ بالمقاومة.
خلال G1، تحافظ الإشارات المضادة للتسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في الـ pRb في حالته المثبطة للفوسفور الناقص E2F. تحفز الإشارات الميتوجينية (RAS، WNT، PI3K) تراكم cyclin D1، الذي يتجمع مع CDK4/CDK6 ويتم تنشيط حلقة T بواسطة CAK. يفسف CDK4 / 6 – cyclin D في البداية pRb عند Ser780، مما يؤدي جزئيًا إلى إزالة قمع أهداف E2F بما في ذلك cyclin E. CDK2 – cyclin E ثم فرط الفسفوريت pRb، مما يكمل إطلاق E2F ويشكل تقاطع نقطة التقييد. يضمن هذا المفتاح الثنائي الاستقرار أن التزام القسمة لا رجعة فيه بمجرد تجاوزه.
خلال G1، تحافظ الإشارات المضادة للتسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في التسبب في الـ pRb في حالته المثبطة للفوسفور الناقص E2F. تحفز الإشارات الميتوجينية (RAS، WNT، PI3K) تراكم cyclin D1، الذي يتجمع مع CDK4/CDK6 ويتم تنشيط حلقة T بواسطة CAK. يفسف CDK4 / 6 – cyclin D في البداية pRb عند Ser780، مما يؤدي جزئيًا إلى إزالة قمع أهداف E2F بما في ذلك cyclin E. CDK2 – cyclin E ثم فرط الفسفوريت pRb، مما يكمل إطلاق E2F ويشكل تقاطع نقطة التقييد. يضمن هذا المفتاح الثنائي الاستقرار أن التزام القسمة لا رجعة فيه بمجرد تجاوزه.
دورة الخلية G1 → انتقال S
يقوم Cyclin D1 بربط CDK4 أو CDK6، مما يؤدي إلى تنشيط الكيناز جزئيًا. يفسفر CAK (CDK7 – cyclin H) CDK4 عند Thr172 لتنشيط الكيناز بالكامل. يعمل p21 وp27 كعوامل تجميع في هذه المرحلة، وليس مثبطات.
فرط فسفوريتات CDK2-cyclin E المُصنّعة حديثًا pRb عند Ser795/811/821، مطلقة تمامًا جميع عوامل النسخ E2F المرتبطة. وهذا يخلق حلقة ردود فعل إيجابية (E2F يحفز المزيد من cyclin E، والمزيد من نشاط CDK2، والمزيد من فسفرة pRb) مما يجعل الالتزام لا رجعة فيه - نقطة التقييد.
تم إطلاق E2F1/2/3 بشكل نسبي لتنشيط برنامج المرحلة S الكامل: cyclin A، PCNA، مركب هيليكاز MCM2-7، RRM1/2، ومكونات بوليميريز DNA δ. يحل CDK2 – cyclin A محل CDK2 – cyclin E لدفع تقدم المرحلة S.
يتم تغيير محور cyclin D–CDK4/6–RB من خلال آليات مختلفة عبر السرطان، بما في ذلك تضخيم CDK4 أو CCND1، وفقدان CDKN2A وتعطيل RB1. تمتلك مثبطات CDK4/6 أدلة خاصة بالسكان والنظام في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات والسالب لـ HER2. المقاومة غير متجانسة ويمكن أن تنطوي على فقدان RB1 أو تغييرات cyclin-CDK أو إشارات تكاثرية بديلة؛ لا ينبغي تطبيق تقدير واحد لانتشار المرض عبر الأدوية وبيئات المرض.
تعتبر مثبطات CDK4/6 نموذجًا للعلاج الذي يستهدف دورة الخلية وتتطلب جين RB1 سليمًا لتحقيق الفعالية. يتمتع Abemaciclib بنشاط CDK2/CDK9 إضافي وقد يحتفظ بنشاط جزئي في بعض أورام RB1 السليمة ذات المقاومة غير الكلاسيكية. تشمل الأساليب الناشئة مثبطات CDK2 (التي تستهدف cyclin E-CDK2 بعد مقاومة مثبطات CDK4/6) ومثبطات CDK ثلاثية التعقيد التي تستهدف CDK4/cyclin D على وجه التحديد عبر CDKs الأخرى.
لماذا يمكن أن يؤدي فقدان RB1 إلى تقليل الحساسية لمثبطات CDK4/6؟
تعتمد مثبطات CDK4/6 على pRb الوظيفي لتقييد E2F والحفاظ على اعتقال G1. يؤدي فقدان Biallelic RB1 إلى إزالة المستجيب النهائي وهو آلية مقاومة قوية بيولوجيًا. لا يزال التفسير السريري يعتمد على كيفية تقييم RB1، والاستنساخ، وتحديد المرض، والتغيرات الأخرى في دورة الخلية، بدلاً من كلمة "الخسارة" وحدها.
ما هي نقطة التقييد ولماذا هي ذات صلة بالسرطان؟
نقطة التقييد هي لحظة G1 من الالتزام الذي لا رجعة فيه بالانقسام الخلوي، والتي يتم تحديدها بواسطة فرط الفسفرة pRb وإطلاق E2F الكامل. قبل نقطة التقييد، تتطلب الخلايا إشارات ميتوجينية مستدامة؛ وبعد ذلك ينقسمون بشكل مستقل. تتجاوز الخلايا السرطانية نقطة التقييد بشكل أساسي من خلال تضخيم CDK4، أو الإفراط في التعبير عن cyclin D، أو فقدان CDKN2A، أو تعطيل RB1.
كيف يفرض p53 نقطة تفتيش G1؟
بعد تلف الحمض النووي، يعمل فسفرة p53 بوساطة ATM/CHK2 على تثبيت p53، مما ينشط CDKN1A (تشفير p21) بشكل نسبي. يمنع p21 مجمعات CDK2/cyclin E وCDK4/cyclin D، مما يمنع فسفرة pRb ويحافظ على اعتقال G1. وهذا يمنح الخلية وقتًا لإصلاح الحمض النووي قبل الالتزام بالمرحلة S، عندما يؤدي التكاثر إلى تضخيم أي طفرات.
افهم كيف تعمل الجينات الكابتة للورم - بما في ذلك TP53 وBRCA1 وPTEN وRB1 - كمكابح للجينوم، وما يحدث عندما يتم فقدها في السرطان.
كيف تقوم مثبطات CDK4/6 بحظر نقطة تقييد G1/S عن طريق حماية pRb من الفسفرة، وأدلتها السريرية في سرطان الثدي، وآليات المقاومة بما في ذلك فقدان RB1.
كيف يقوم CDKN2A بتشفير اثنين من مثبطات الورم غير المرتبطة هيكليًا من نفس الموقع، وفي الوقت نفسه يحمي مسارات pRb وp53، ولماذا يكون حذفه مدمرًا جدًا في السرطان.
تعلم كيف تؤدي الأنواع المختلفة من طفرات الجينات - الطفرات النقطية والحذف والتضخيم والاندماج - إلى الإصابة بالسرطان والأمراض الوراثية، مع أمثلة حقيقية من TP53 وKRAS وBRCA1.
منظمات موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج — موت الخلية المبرمج — هو الآلية النهائية لتثبيط الورم في الخلية، حيث يقضي على الخلايا غير القابلة للإصلاح…
الشبكات الكابتة للأورام
تقوم الجينات الكابتة للورم بتشفير البروتينات التي تقيد تكاثر الخلايا بشكل فعال، أو تعزز إصلاح الحمض النووي، أو تقضي على الداما.…
جينات الاستجابة لأضرار الحمض النووي
تتحمل كل خلية بشرية ما يقرب من 70.000 حدث تلف في الحمض النووي يوميًا، بدءًا من الأكسدة الأساسية والتكاثر.…
مسار الإشارات EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK في السرطان
يقوم مسار إشارات EGFR بتحويل ارتباط EGF خارج الخلية إلى إشارات تكاثرية وبقاء داخل الخلايا عبر…
مسار الإشارة PI3K/AKT/mTOR
يدمج مسار PI3K/AKT/mTOR عوامل النمو والمغذيات وإشارات الطاقة لتنظيم بقاء الخلية ونموها.…
مسار إشارات RAS/MAPK
تعتبر سلسلة RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) واحدة من أقدم مسارات الإشارات التكاثرية والمحفوظة في حقيقيات النوى…