AKT1 وظيفة الجين
أكت سيرين/ثريونين كيناز 1
نظرة عامة
AKT1 هو المحور المركزي لمسار PI3K/AKT، والذي يتم تنشيطه بشكل أساسي في السرطانات من خلال طفرات PIK3CA، أو فقدان PTEN، أو طفرة مجال AKT1 E17K PH (حوالي 5% من سرطانات الثدي HR+) التي تتيح ربط الغشاء بشكل مستقل عن PIP3. ينسق AKT النشط بقاء الخلية (تفسفر BAD، FOXO3a)، والانتشار (قمع MDM2 → p53، وتثبيت GSK3β → cyclin D1)، والتمثيل الغذائي (mTORC1 عبر TSC2). حصل Capivasertib (مثبط allosteric pan-AKT) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعام 2023 بالاشتراك مع مكمل لعلاج سرطان الثدي AKT1/PIK3CA/PTEN-Altered HR+؛ كان متوسط معدل البقاء على قيد الحياة (PFS) في المجموعة السكانية التي تم تغييرها بواسطة العلامات الحيوية 7.3 شهرًا مقابل 3.1 شهرًا مع الدواء الوهمي بالإضافة إلى المكمل. تتطور المقاومة من خلال تخفيف ردود الفعل mTORC1 → IRS-1 وإشارات تجاوز RAS/MAPK.
الآلية الجزيئية
ملخص الآلية
يدمج AKT1 إشارات PIP3 من PI3K - مما يترجم تنشيط مستقبل عامل النمو إلى برامج منسقة لبقاء الخلية (تثبيط BAD وFOXO3a)، والانتشار (تفسفر MDM2 وGSK3β مما يتيح تراكم cyclin D1 وMYC)، والتمثيل الغذائي البنائي (تنشيط mTORC1 عبر فسفرة TSC2). تتسبب طفرة مجال التماثل AKT1 E17K pleckstrin في ربط غشاء البلازما التأسيسي بشكل مستقل عن مستويات PIP3، مما يؤدي إلى نشاط AKT في حوالي 5٪ من سرطانات الثدي HR +. حصل Capivasertib (مثبط allosteric pan-AKT) على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لعام 2023 بالاشتراك مع مكمل لعلاج سرطان الثدي AKT1/PIK3CA/PTEN-Altered HR+؛ كان متوسط معدل البقاء على قيد الحياة (PFS) في السكان الذين تم تغييرهم بواسطة العلامات الحيوية 7.3 شهرًا مقابل 3.1 شهرًا مع الدواء الوهمي بالإضافة إلى المكمل في CAPItello-291.
آلية خطوة بخطوة
يقوم PIP3 الناتج عن PI3K في نشرة الغشاء البلازمي الداخلي بتجنيد AKT عبر مجال تماثل البليكسترين (PH)، مما يتسبب في تغيير تكويني يخفف التثبيط الذاتي لمجالات PH-kinase.
فسفوريلات PDK1 المترجمة الغشائية AKT T-loop بقايا Thr308، مما يحقق تنشيطًا جزئيًا (~ 20% كحد أقصى). يفسفر mTORC2 (مجمع RICTOR) الشكل الكاره للماء Ser473، مما يحقق التنشيط الحفاز الكامل.
يفسفر AKT النشط BAD عند Ser136، مما يمنع BAD من الارتباط وتثبيط BCL2/BCL-XL. يؤدي هذا إلى تحويل توازن عائلة BCL2 نحو البقاء ويمنع موت الخلايا المبرمج الجوهري.
يفسفر AKT TSC2 (tuberin) عند Thr1462، مما يؤدي إلى تعطيل مجمع TSC1/TSC2 GAP، مما يسمح لـ RHEB-GTP بتنشيط mTORC1. يقوم mTORC1 بعد ذلك بتفسفر S6K1 و4EBP1 لدفع الترجمة المعتمدة على الغطاء.
يفسفر AKT GSK3β عند Ser9، مما يؤدي إلى تعطيله. وهذا يمنع الفسفرة بوساطة GSK3β وتدهور السيكلين D1 وMYC، مما يحافظ على دخول دورة الخلية G1.
يفسفر AKT FOXO1/FOXO3a عند Thr24/Ser256، مما يتسبب في عزل السيتوبلازم بواسطة بروتينات 14-3-3، ويمنع النسخ الذي يحركه FOXO لـ BIM وPUMA وp27KIP1 - الأهداف المؤيدة للاستماتة والمضادة للتكاثر.
منظمات المنبع
يُنشئ PIP3 لتوظيف مجال AKT PH في غشاء البلازما
فسفرة T-loop Thr308؛ تفعيل AKT الجزئي
الفسفرة الزخرفية الكارهة للماء Ser473؛ مطلوب لتفعيل AKT الكامل وتثبيط FOXO
أهداف المصب
عزل BCL2/BCL-XL للـ BAD → قمع موت الخلايا المبرمج
تواجد وتدهور p53
تنشيط mTORC1 ← تخليق البروتين
تثبيت Cyclin D1 وMYC → تقدم G1
عزل السيتوبلازم → قمع BIM/PUMA
التعديلات الرئيسية بعد الترجمة
تفعيل حلقة T؛ نشاط الكيناز الجزئي
التنشيط الكامل للكيناز؛ انتقائية الركيزة لـ FOXO
التحلل البروتيزومي؛ تنظيم ردود الفعل
آلية المرض
يتم تنشيط AKT بشكل أساسي في السرطانات من خلال طفرات PIK3CA، أو فقدان PTEN، أو طفرة AKT1 E17K، أو تضخيم HER2. تمت الموافقة على Capivasertib مع fulvestrant (2023 FDA) لعلاج سرطان الثدي AKT1/PIK3CA/PTEN-HR+/HER2− المتغير؛ كان متوسط معدل البقاء على قيد الحياة (PFS) في مجموعة CAPItello-291 التي تم تغييرها بواسطة العلامات الحيوية 7.3 شهرًا مقابل 3.1 شهرًا مع الدواء الوهمي بالإضافة إلى المكمل. لماذا يواجه تثبيط AKT مقاومة: (1) تثبيط المسار يمكن أن يخفف ردود الفعل السلبية S6K1 → IRS-1، مما يتسبب في إعادة تنشيط RTK وPI3K التعويضية. (2) توفر إشارات RAS → RAF → MEK → ERK طريقًا موازيًا للانتشار يمكن أن يقلل الاعتماد على AKT. (3) السميات القائمة على الآلية - بما في ذلك ارتفاع السكر في الدم، والطفح الجلدي، والإسهال - يمكن أن تتطلب تعديل الجرعة. (4) يتم تحديد الفائدة السريرية كمؤشر حيوي ولا ينبغي تعميمها على الأورام دون تأهيل تعديلات AKT1 أو PIK3CA أو PTEN.
مراجع قاعدة البيانات
المسارات الرئيسية
- ·إشارة PI3K-AKT
- ·إشارة mTOR
- ·تنظيم موت الخلايا المبرمج
- ·دورة الخلية G1/S
- ·مقاومة مثبط AKT
جمعيات الأمراض
- ·HR+ سرطان الثدي (E17K)
- ·سرطان البروستاتا
- ·متلازمة بروتيوس (الجسدية E17K)
- ·سرطان القولون والمستقيم
النشاط البحثي
AKT1 هو هدف تمت دراسته بشكل نشط: حول 10+ يتم حاليًا تجنيد التجارب السريرية التي تذكر ذلك على ClinicalTrials.gov. يعكس النشاط التجريبي اهتمامًا بحثيًا، وليس فائدة مثبتة، إذ تختلف التصميمات ونقاط النهاية والمجموعات السكانية بشكل كبير.
تتبع تجارب AKT1
تجارب الأورام الجديدة والمتغيرة، ملخصة بلغة واضحة كل يوم.
الشركاء الوظيفيون
أسئلة شائعة حول AKT1
ماذا يفعل AKT1 في السرطان؟
يعزز AKT1 بقاء الخلية وانتشارها عن طريق ركائز الفسفرة التي تمنع موت الخلايا المبرمج (BAD، FOXO3a)، وتحفز تخليق البروتين (mTORC1 عبر TSC2)، وتدفع دخول دورة الخلية (تنشيط MDM2، وتثبيط GSK3β). إنه المحور المركزي لمسار PI3K، وهو المسار الجيني الأكثر تنشيطًا في سرطان الإنسان.
ما هي طفرة AKT E17K؟
يؤدي استبدال AKT1 E17K في مجال تماثل البليكسترين إلى تعزيز ارتباط الغشاء التأسيسي وتنشيط AKT بشكل مستقل عن مستويات PIP3. يحدث في حوالي 5% من حالات سرطان الثدي HR+ وهو علامة حيوية تنبؤية لمثبطات AKT. حصل Capivasertib مع fulvestrant على موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الثدي المتغير AKT1/PIK3CA/PTEN في عام 2023.
ما الفرق بين AKT1 وAKT2 وAKT3؟
تشترك الأشكال الإسوية الثلاثة لـ AKT في تماثل بنيوي عالي ولكنها تختلف في تعبير الأنسجة وتفضيلات الركيزة. AKT1 موجود في كل مكان ويرتبط بشكل أساسي ببقاء الخلية. يتم إثراء AKT2 بالأنسجة المستجيبة للأنسولين وتنظيم التمثيل الغذائي؛ AKT3 مخصب للدماغ ومتورط في السرطانات العصبية. AKT1 هو الشكل الإسوي الأكثر تحورًا في الأورام الصلبة.
ما هي طفرة AKT1 E17K وكيف تختلف ميكانيكيًا عن طفرات PIK3CA؟
يستبدل AKT1 E17K اللايسين موجب الشحنة بالغلوتامات في الموضع 17 في مجال تماثل البليكسترين (PH). يؤدي عكس الشحنة هذه إلى زيادة تقارب مجال PH للفوسفونوسيتيدات سالبة الشحنة بما في ذلك PI(3,4)P2 وحتى PI(4,5)P2، مما يتيح توظيف غشاء AKT1 وتنشيطه بشكل مستقل عن مستويات PIP3. على عكس طفرات PIK3CA التي تزيد من إنتاج PIP3 في المراحل الأولية لتنشيط جميع البروتينات المحتوية على مجال PH، فإن AKT1 E17K يعمل بشكل محدد وبشكل أساسي على AKT1 نفسه، مما يجعله حدثًا جزيئيًا أكثر استهدافًا. تحدث طفرة E17K في حوالي 5% من حالات سرطان الثدي HR+ وهي علامة حيوية تنبؤية لاستجابة مثبط AKT، بشكل مستقل عن حالة طفرة PIK3CA.
كيف يعمل عقار كابيفاسيرتيب وفي أي المرضى تمت الموافقة عليه؟
Capivasertib هو مثبط خيفي شامل لـ AKT يربط مجال PH لـ AKT عندما يكون AKT في شكله غير النشط، مما يمنع تجنيد الغشاء وتنشيطه. نظرًا لأنه يستهدف مجال PH التنظيمي بدلاً من مجال الكيناز الحفزي، فإنه يمكن أن يمنع كلا من النوع البري وE17K المتحول AKT. حصل Capivasertib مع fulvestrant على موافقة إدارة الغذاء والدواء في نوفمبر 2023 لعلاج سرطان الثدي المتقدم HR+/HER2− مع تعديلات مسار AKT1 أو PIK3CA أو PTEN التي تقدمت على مثبط الأروماتيز ± مثبط CDK4/6. أظهر CAPItello-291 متوسط معدل البقاء على قيد الحياة قدره 7.3 شهرًا مقابل 3.1 شهرًا (HR 0.60) في المجموعة السكانية المختارة بواسطة العلامات الحيوية - وهو تحسن لمدة 4.2 شهرًا. تشمل السميات الرئيسية ارتفاع السكر في الدم والطفح الجلدي والإسهال الناتج عن تثبيط مسار PI3K المستهدف في الأنسجة الطبيعية.
ما هي العلاقة بين AKT وmTOR، ولماذا هو ذو صلة علاجيًا؟
يقوم AKT بتنشيط mTORC1 عن طريق الفسفرة وتعطيل مجمع TSC1/TSC2 GAP، مما يسمح لـ RHEB-GTP بتراكم وتنشيط mTORC1 على السطح الليزوزومي. mTORC2 (مجمع mTOR منفصل) يفسفر بشكل متبادل AKT Ser473 لتنشيط AKT الكامل، مما يخلق حلقة ردود فعل إيجابية بين الكينازين. هذه العلاقة ثنائية الاتجاه لها آثار علاجية حاسمة: عندما يتم تثبيط mTORC1 (بواسطة نظائرها من Everolimus أو Rapamycin)، يتم تخفيف ردود الفعل السلبية التي يحركها S6K1 على PI3K، مما يسبب فرط الفسفرة AKT Thr308. يظل mTORC2 نشطًا تحت علاج الرابالوغ، مع الحفاظ على الفسفرة AKT Ser473. والنتيجة النهائية هي أن تثبيط mTORC1 ينشط AKT بشكل متناقض، مما يحد من التأثير العلاجي - وهو الأساس المنطقي الأساسي لتطوير مثبطات PI3K/mTOR المزدوجة ومثبطات AKT.