BCL2 وظيفة الجين
منظم موت الخلايا المبرمج BCL2
نظرة عامة
BCL2 هو العضو المؤسس لعائلة BCL2 لمنظمات موت الخلايا المبرمج، ويعمل كبروتين مضاد لموت الخلايا المبرمج الذي يمنع إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا. الإفراط في التعبير بسبب t (14؛ 18) يدفع سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي.
الآلية الجزيئية
ملخص الآلية
يتم تثبيت BCL2 في غشاء الميتوكوندريا الخارجي عبر ذيله الكاره للماء للطرف C ويعزل بروتينات BH3 فقط (BIM، PUMA، BAD) في أخدوده الكاره للماء، مما يمنع احتكار قليلات BAX/BAK وإطلاق السيتوكروم c.
آلية خطوة بخطوة
يحتل BCL2 (وأقاربه BCL-XL، MCL1) بشكل أساسي غشاء الميتوكوندريا الخارجي (OMM) عبر حلزون الغشاء الطرفي C. تشكل مجالات BH1 وBH2 وBH4 أخدودًا كارهًا للماء يقوم باحتجاز البروتينات المؤيدة للاستماتة BH3 فقط.
تعمل إشارات الإجهاد المؤيدة للاستماتة (تلف الحمض النووي، وتنشيط الجين الورمي، وانسحاب عامل النمو) على تنظيم بروتينات BH3 فقط: BIM (BCL2L11)، وPUMA (BBC3)، وNOXA (PMAIP1). ترتبط هذه بشكل مباشر بأخدود BCL2 الكاره للماء، وتتنافس مع BAX لعزل BCL2.
عندما تقوم بروتينات BH3 فقط بمعايرة BCL2 بما يتجاوز قدرتها على العزل، يمكن لـ BAX (التدوير بشكل أساسي تشغيل/إيقاف OMM) أن يتكوّن قليل القسيم على OMM. يتم أيضًا إطلاق BAK (المرتكز بشكل أساسي على الميتوكوندريا) من تثبيط MCL1/BCL-XL.
يتم إدخال أوليجومرات BAX/BAK في OMM وتشكل مسام دهنية كبيرة (نفاذية الغشاء الخارجي للميتوكوندريا، MOMP). هذه هي خطوة الالتزام التي لا رجعة فيها نحو موت الخلايا المبرمج، وإطلاق السيتوكروم c، وSMAC/DIABLO، وHTRA2/Omi من الفضاء بين الغشائي.
يربط السيتوكروم c APAF1 و(باستخدام dATP) يدفع عملية احتكار قليل APAF1 إلى الأبوبتوسوم السباعي، الذي يقوم بتجنيد وتنشيط pro-caspase-9. يشق caspase-9 النشط caspase-3 وcaspase-7، وينفذ عملية الهدم الخلوي.
Venetoclax (ABT-199) هو محاكي BH3 الذي يحتل أخدود BCL2 الكاره للماء مع ألفة عالية (Ki ~ 10 pM)، ويتنافس مباشرة مع بروتينات BH3 فقط ويطلق BAX/BAK من أجل احتكار القلة - مما يؤدي إلى موت الخلايا المبرمج خلال ساعات في الخلايا المعتمدة على BCL2.
منظمات المنبع
يضع BCL2 تحت سيطرة محسن IgH، مما يسبب زيادة في التعبير عن BCL2 بمقدار 50 ضعفًا تقريبًا في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي
يمنع p53 من النوع البري نسخ BCL2؛ تسمح خسارة p53 بالتعبير الزائد عن BCL2
يقوم STAT3 بنسخ BCL2 مباشرة في خلايا سرطان الغدد الليمفاوية والسرطان
أهداف المصب
يمنع بروتينات BH3 فقط من تنشيط BAX/BAK
ربط BCL2 بمونومر BAX يمنع إدخال OMM واحتكار القلة
التعديلات الرئيسية بعد الترجمة
تعزيز مضاد للاستماتة؛ يزيد فسفرة مجال الحلقة من تقارب ربط BH3
التحلل البروتيزومي؛ يحد من تراكم BCL2
يحول BCL2 من مضاد إلى مؤيد للاستماتة؛ تظهر في الأورام المعالجة بالإشعاع
آلية المرض
يعد خلل تنظيم BCL2 أمرًا أساسيًا في بيولوجيا سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ويمكن أن يساهم في البقاء على قيد الحياة في العديد من الأورام الدموية الخبيثة. تعتمد بعض الأورام بشكل كبير على BCL2 لأن البروتينات المؤيدة للاستماتة يتم عزلها بالقرب من عتبة موت الميتوكوندريا، لكن التعبير وحده لا يثبت الاعتماد. لدى Venetoclax استخدامات حالية تحمل علامة إدارة الغذاء والدواء (FDA) في إعدادات CLL/SLL وAML المحددة. يمكن أن تنطوي المقاومة على بروتينات بديلة مضادة لموت الخلايا المبرمج أو تغييرات في آلية موت الخلايا المبرمج في الميتوكوندريا.
مراجع قاعدة البيانات
المسارات الرئيسية
- ·مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري
- ·نفاذية غشاء الميتوكوندريا
- ·تنظيم الأسرة BCL2
جمعيات الأمراض
- ·سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي
- ·سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة
- ·سرطان الدم الليمفاوي المزمن
النشاط البحثي
BCL2 هو هدف تمت دراسته بشكل نشط: حول 125+ يتم حاليًا تجنيد التجارب السريرية التي تذكر ذلك على ClinicalTrials.gov. يعكس النشاط التجريبي اهتمامًا بحثيًا، وليس فائدة مثبتة، إذ تختلف التصميمات ونقاط النهاية والمجموعات السكانية بشكل كبير.
تتبع تجارب BCL2
تجارب الأورام الجديدة والمتغيرة، ملخصة بلغة واضحة كل يوم.
الشركاء الوظيفيون
أسئلة شائعة حول BCL2
ماذا يفعل BCL2؟
BCL2 هو بروتين مضاد لموت الخلايا المبرمج الذي يثبت في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا ويعزل البروتينات المؤيدة للاستماتة BH3 فقط (BIM، PUMA، BAD)، ويمنع BAX وBAK من احتكار القلة وتكوين المسام التي تطلق السيتوكروم c. وبالتالي فإن BCL2 يمنع مسار موت الخلايا المبرمج الجوهري في الميتوكوندريا.
كيف يسبب BCL2 سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي؟
يؤدي إزاحة t(14;18) إلى وضع BCL2 تحت سيطرة مُحسِّن السلسلة الثقيلة للجلوبيولين المناعي، مما يتسبب في زيادة كبيرة في التعبير عن BCL2 في الخلايا البائية. يؤدي هذا إلى منع موت الخلايا المبرمج الطبيعي أثناء تطور الخلايا البائية ونضوجها، مما يسمح للخلايا ذات الطفرات الإضافية في MYC أو EZH2 أو CREBBP بالتراكم وتشكيل سرطان الغدد الليمفاوية.
كيف يعمل فينيتوكلاكس؟
Venetoclax (Venclexta) هو جزيء صغير يحاكي BH3 ويحتل أخدود BCL2 الكاره للماء ويمكنه إطلاق بروتينات معزولة مؤيدة للاستماتة. يغطي تصنيف إدارة الغذاء والدواء الحالي البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي المزمن (CLL) أو سرطان الدم النخاعي المزمن (SLL) ومجموعات محددة من سرطان الدم النخاعي المزمن (AML) الذي تم تشخيصه حديثًا لدى كبار السن أو أولئك الذين يعانون من أمراض مصاحبة تمنع التحريض المكثف؛ لم تتم الموافقة عليه من قبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج المايلوما المتعددة.
هل يرتبط BCL2 بـ p53؟
نعم - يقوم p53 من النوع البري بقمع BCL2 بشكل نسبي وينشط أفراد عائلة BCL2 المؤيدين للاستماتة بما في ذلك BAX وPUMA. وبالتالي فإن فقدان p53 يسمح بتعبير BCL2 عالي ومقاومة تحريض موت الخلايا المبرمج عن طريق العلاج الكيميائي - وهو أحد الأسباب التي تجعل الأورام المتحولة TP53 غالبًا ما تكون مقاومة للمواد الكيميائية.