VEGFA وظيفة الجين
عامل نمو بطانة الأوعية الدموية أ
نظرة عامة
VEGFA هو الوسيط الرئيسي لتكوين الأوعية الدموية، وتحفيز تكاثر الخلايا البطانية، والهجرة، وتكوين الأوعية الدموية الجديدة في كل من التطور الطبيعي والأوعية الدموية للورم.
الآلية الجزيئية
ملخص الآلية
ينشط إفراز VEGFA الذي يحركه HIF-1α VEGFR2 على الخلايا البطانية، مما يؤدي إلى تحفيز مجموعات PLCγ/PKC وPI3K/AKT وSRC/FAK التي تدفع تكاثر الخلايا البطانية، والهجرة، وتكوين التجويف - المفتاح الوعائي الأساسي الذي يتيح نمو الورم بما يتجاوز 1-2 مم.
آلية خطوة بخطوة
ينتشر VEGFA165 (الشكل الإسوي السائد) المفرز إلى الخلايا البطانية المجاورة ويربط نطاقات Ig خارج الخلية VEGFR2 (KDR) 2-3، مما يؤدي إلى تجانس المستقبل وتنشيط مجال الكيناز.
فوسفوريتات VEGFR2 الذاتية في Tyr1054/Tyr1059 (حلقة تنشيط الكيناز)، Tyr951 (ربط محول TSAd)، وTyr1175 (مواقع ربط PLCγ وShb).
ينشط تفاعل PLCγ–Tyr1175 PLCγ، ويولد IP3 وDAG. يقوم IP3 بإطلاق Ca2+ من ER، مما يؤدي إلى تنشيط eNOS (سينثاس أكسيد النيتريك البطاني) لإنتاج NO لتوسيع الأوعية الدموية. يقوم DAG بتنشيط PKC، مما يعزز انتشار بطانة الأوعية الدموية المعتمد على MAPK/ERK.
يقوم محول Shb عند Tyr1175 بتنشيط PI3K/AKT، وفسفرة eNOS عند Ser1177 لإنتاج NO إضافي وتنشيط مسارات البقاء في الخلايا البطانية.
يعمل تنشيط SRC بوساطة VEGFR2 على تعزيز الفسفرة VE-cadherin Tyr685، وتخفيف الوصلات الملتصقة البطانية وزيادة نفاذية الأوعية الدموية - مما يتيح تسرب بروتين البلازما وتكوين المصفوفة المؤقتة اللازمة لتكوين الأوعية الدموية.
منظمات المنبع
منشطات النسخ الأولية لـ VEGFA عبر ربط HRE؛ يتم تنشيطه عن طريق نقص الأكسجة أو فقدان VHL
تعمل إشارات RAS الجينية على تحفيز نسخ وتثبيت VEGFA mRNA
النوع البري p53 يقمع VEGFA؛ فقدان p53 يعزز تعبير VEGFA
أهداف المصب
مستقبل الإشارة الأساسي؛ انتشار البطانية، والهجرة، والنفاذية
مستقبل شرك يعزل VEGFA؛ إشارات أيضًا في الخلايا البلعمية والخلايا السرطانية
مستقبل مشترك يعزز التجميع والإشارات المعقدة لـ VEGFA/VEGFR2
التعديلات الرئيسية بعد الترجمة
VEGFA121 (قابل للانتشار، غير مرتبط بالهيبارين) مقابل VEGFA165 (الشكل الإسوي الوعائي الرئيسي) مقابل VEGFA189 (معزول بواسطة ECM)
إصدار مخازن VEGFA المرتبطة بالمصفوفة؛ انفجار وعائي سريع
آلية المرض
يحرك الورم VEGFA المفتاح الوعائي الذي لا يمكن للأورام الصلبة أن تنمو بعده (> 1-2 مم بدون تكوين الأوعية الدموية). تمت الموافقة على بيفاسيزوماب (الجسم المضاد لـ VEGFA) لعلاج سرطانات القولون والمستقيم والرئة وعنق الرحم والمبيض. تنشأ المقاومة من خلال الإشارات الوعائية المستقلة عن VEGF (FGF2، PDGF، angiopoietins) والخيار المشترك للسفينة. تمنع VEGFR2 TKIs (sunitinib، axitinib، cabozantinib) الإشارات داخل الخلايا وتمت الموافقة عليها لعلاج سرطان الخلايا الكلوية (RCC)، وسرطان الكبد (HCC)، وسرطان الغدة الدرقية.
مراجع قاعدة البيانات
المسارات الرئيسية
- ·تولد الأوعية
- ·إشارة VEGF
- ·إشارة HIF-1
- ·إشارة PI3K-AKT
جمعيات الأمراض
- ·تكوين الأوعية الدموية السرطانية
- ·الضمور البقعي المرتبط بالعمر
- ·اعتلال الشبكية السكري
النشاط البحثي
VEGFA هو هدف تمت دراسته بشكل نشط: حول 175+ يتم حاليًا تجنيد التجارب السريرية التي تذكر ذلك على ClinicalTrials.gov. يعكس النشاط التجريبي اهتمامًا بحثيًا، وليس فائدة مثبتة، إذ تختلف التصميمات ونقاط النهاية والمجموعات السكانية بشكل كبير.
تتبع تجارب VEGFA
تجارب الأورام الجديدة والمتغيرة، ملخصة بلغة واضحة كل يوم.
الشركاء الوظيفيون
أسئلة شائعة حول VEGFA
ما هو VEGFA ولماذا هو مهم في مرض السرطان؟
VEGFA هو المحرك الأساسي لتكوين الأوعية الدموية للورم — تكوين أوعية دموية جديدة تزود الأورام المتنامية بالأكسجين والمواد المغذية. لا يمكن للأورام أن تنمو أكثر من 1-2 ملم بدون توسع الأوعية الدموية. يقوم إفراز VEGFA بواسطة الخلايا السرطانية والورمية بتجنيد الخلايا البطانية لإنبات شعيرات دموية جديدة في كتلة الورم.
كيف يتم تنظيم VEGFA عن طريق نقص الأكسجة؟
يعمل نقص الأكسجة على تثبيت HIF-1α (عن طريق تثبيط إنزيمات PHD التي تحدده عادةً للتحلل)، ويقوم HIF-1α بتنشيط نسخ VEGFA مباشرة. وهذا يخلق حلقة ردود فعل إيجابية: نمو الورم يسبب نقص الأكسجة، الذي يحفز VEGFA، الذي يدفع تكوين الأوعية الدموية الذي يدعم المزيد من توسع الورم.
ما هي الأدوية التي تستهدف VEGFA؟
بيفاسيزوماب (أفاستين) هو جسم مضاد أحادي النسيلة يحيد الدورة الدموية لـ VEGFA، ويمنع تكوين الأوعية الدموية للورم، ويستخدم في سرطانات القولون والمستقيم والرئة والمبيض. تعمل مثبطات التيروزين كيناز VEGFR ذات الجزيئات الصغيرة (سونيتينيب، سورافينيب، أكسيتينيب) على منع الإشارات داخل الخلايا في اتجاه مجرى جميع مستقبلات VEGF.