شرح وظيفة الجينات: دليل كامل لبيولوجيا السرطان

ما هي الجينات وماذا تفعل؟

الجينات عبارة عن أجزاء منفصلة من الحمض النووي تقوم بتشفير الجزيئات الوظيفية - في الغالب بروتينات، ولكن أيضًا RNAs التنظيمية. يحتوي الجينوم البشري على ما يقرب من 20.000 جينًا لترميز البروتين، كل منها ينظمه نظام معقد من المروجين والمعززات وعوامل النسخ والعلامات اللاجينية التي تحدد متى وأين يتم التعبير عن كل جين. تحتوي كل من الخلايا الموجودة في الكبد والخلايا العصبية وخلايا الجلد على حمض نووي جينومي متطابق، لكن أنماط التعبير الجيني تختلف بشكل كبير فيما بينها - وهذا التعبير التفاضلي هو الذي يخلق هوية الخلية.

في سياق بيولوجيا السرطان، الجينات الأكثر أهمية هي تلك التي تتحكم في القرارات الأساسية لمصير الخلية: هل يجب أن تنقسم هذه الخلية؟ هل يجب أن يموت؟ هل ينبغي عليه إصلاح الحمض النووي الخاص به أولاً؟ إن تعطيل دوائر صنع القرار هذه – من خلال الطفرة، أو التضخيم، أو الحذف، أو الإسكات اللاجيني – هو الأساس الجزيئي للسرطان. إن فهم الجينات التي تتحكم في أي القرارات، وكيف، هو أساس العلاج الموجه.

دورة الخلية: قرار الانقسام

إن انقسام الخلايا ليس حالة افتراضية — فهو يتطلب إشارات نشطة ونقاط تفتيش جزيئية متعددة للمتابعة. تتكون دورة الخلية من أربع مراحل: G1 (النمو والتحضير)، S (تكرار الحمض النووي)، G2 (مزيد من النمو، مراقبة الجودة)، وM (الانقسام، انقسام الخلايا). يتم التحكم في كل مرحلة انتقالية بواسطة كينازات تعتمد على السيكلين (CDKs)، والتي يتم تنظيم نشاطها بواسطة السيكلينات ومثبطات CDK.

نقطة تقييد G1/S — التي يتم فرضها بواسطة بروتين الورم الأرومي الشبكي (pRb، المشفر بواسطة RB1) — هي نقطة التفتيش الأكثر أهمية. عندما تتلقى الخلايا إشارات ميتوجينيك (على سبيل المثال من خلال EGFR)، فهي تزيد من تعبير cyclin D، الذي ينشط CDK4 وCDK6. تعمل هذه الكينازات على فسفوريلات pRb، مما يؤدي إلى إطلاق عوامل النسخ E2F التي تنشط جينات دخول الطور S. خطوة فسفرة pRb هذه لا رجعة فيها - بمجرد إطلاق E2F، تلتزم الخلية بالانقسام. تقريبًا، يعطل كل سرطان نقطة التفتيش هذه بآلية أو بأخرى.

تتم مقاومة نشاط Cyclin D-CDK4/6 بواسطة مثبط CDK p16INK4a، المشفر بواسطة CDKN2A. يمنع p16 بشكل تنافسي CDK4 وCDK6، مما يبقي pRb نشطًا ويحافظ على اعتقال G1. يعد موضع CDKN2A هو الموضع الأكثر حذفًا في سرطان الإنسان - وليس من قبيل الصدفة، حيث أن حذفه يزيل في الوقت نفسه p16 (تعطيل مسار RB) وp14ARF (تعطيل مسار p53 من خلال إزالة قمع MDM2).

الجينات المسرطنة: المسرعات

الجينات المسرطنة هي الجينات التي، عندما تتحور أو يتم التعبير عنها بشكل مفرط، تدفع تطور الورم بشكل فعال. إنها مسرعات تكاثر الخلايا، وعلى عكس مثبطات الأورام، فإنها تتطلب عادة طفرة تنشيطية واحدة فقط في أليل واحد لممارسة تأثيرها - وهو اكتساب الوظيفة السائد. وكان أول الجين الورمي البشري الذي تم التعرف عليه هو KRAS، تم اكتشافه في الثمانينات من خلال فحوصات ترنسفكأيشن الحمض النووي في خلايا NIH3T3.

يقوم KRAS بتشفير GTPase صغير ينقل الإشارات من كيناز مستقبلات التيروزين مثل EGFR إلى المؤثرات النهائية بما في ذلك RAF، وMEK، وERK، وPI3K، وAKT. في الخلايا الطبيعية، يتم التحكم في نشاط KRAS بإحكام من خلال نشاط GTPase الجوهري، الذي يتحلل GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي، وينهي الإشارة في غضون ثوانٍ. تؤدي طفرات KRAS الجينية في الكودونات 12 و13 إلى إضعاف نشاط GTPase، مما يؤدي إلى قفل KRAS في الحالة النشطة المرتبطة بـ GTP وتوفير إشارات ميتوجينية تأسيسية بغض النظر عن مدخلات المستقبل المنبع.

عامل النسخ MYC فئة مختلفة من الجين الورمي - فئة تعمل على تضخيم الإشارة بدلاً من بدءها. ليس لدى MYC نشاط إنزيمي خاص به؛ بدلاً من ذلك، فهو عامل النسخ الذي يدفع التعبير عن آلاف الجينات المستهدفة المشاركة في التولد الحيوي للريبوسوم، والتمثيل الغذائي، وتطور دورة الخلية. عند الإفراط في التعبير عنه أو تضخيمه، يخلق MYC حالة من التكاثر القسري الذي يؤدي أيضًا إلى حساسية الخلايا لموت الخلايا المبرمج - وهي ظاهرة تسمى موت الخلايا المبرمج الناجم عن الجينات الورمية والتي تتطلب طفرات مشتركة في الجينات المضادة لموت الخلايا المبرمج مثل BCL2 من أجل البقاء.

الجينات الكابتة للورم: المكابح

تقوم الجينات الكابتة للورم بتشفير البروتينات التي تقيد تكاثر الخلايا، أو تعزز إصلاح الحمض النووي، أو تحفز موت الخلايا المبرمج عندما يتجاوز الإجهاد الخلوي الحدود الآمنة. وخلافًا للجينات المسرطنة، تتطلب مثبطات الأورام عادةً تعطيل ثنائي الأليليك — يجب فقدان كلتا النسختين — حتى يتم التخلص من وظيفتها الوقائية. تم اقتراح هذا المبدأ، وهو فرضية الضربتين، من قبل ألفريد كنودسون في عام 1971 لشرح سبب إصابة الأطفال المصابين بالورم الأرومي الشبكي الوراثي بأورام في سن أصغر وفي كلتا العينين، في حين أن الورم الأرومي الشبكي المتقطع يكون عادةً أحادي الجانب ومتأخر الظهور.

TP53 هو المثبط المثالي للورم - المتحور في أكثر من 50% من جميع أنواع السرطان البشرية والجين الأكثر تغيرًا بشكل متكرر عبر أنواع السرطان. يعمل البروتين p53 كعامل نسخ يدمج الإشارات من تلف الحمض النووي (من خلال كينازات ATM وATR)، وتنشيط الجين الورمي (من خلال ARF، المشفر بواسطة CDKN2A موضعي)، والإجهاد الأيضي لتحديد مصير الخلية. يؤدي تنشيط p53 إلى تنظيم النسخ لـ p21 (CDKN1A) لاعتقال G1، وGADD45 لاعتقال G2/M، وBAX وPUMA لموت الخلايا المبرمج. هذه المرونة - الاعتقال أو الوفاة اعتمادًا على شدة الضرر - تجعل من p53 ضمانًا شديد الحساسية للسياق.

BRCA1 ويمثل BRCA2 فئة متخصصة من مثبطات الأورام: جينات إصلاح الحمض النووي. ينسق BRCA1 إعادة التركيب المتماثل (HR)، وهو مسار الإصلاح الأعلى دقة لتكسر الحمض النووي المزدوج. يستخدم HR الكروماتيد الشقيق السليم كقالب للإصلاح الدقيق، مع الحفاظ على التسلسل الأصلي. عند فقدان BRCA1، تضطر الخلايا إلى استخدام آليات الإصلاح المعرضة للخطأ، والتي تؤدي إلى عمليات الحذف والانتقال، مما يؤدي إلى زعزعة استقرار الجينوم تدريجيًا. يؤدي هذا النقص في الموارد البشرية إلى خلق الفتك الاصطناعي الذي تستغله مثبطات PARP، مما يؤدي إلى سد مسار الإصلاح الوحيد المتبقي المتاح للخلايا التي تعاني من نقص BRCA1.

مسارات الإشارات الرئيسية في السرطان

تتعطل ثلاثة محاور إشارات في الغالبية العظمى من حالات السرطان، ويكشف فهم وظائفها الطبيعية عن سبب أهمية عدم تنظيمها.

مسار RAS/MAPK عبارة عن سلسلة خطية من مستقبل تيروزين كيناز → RAS → RAF → MEK → ERK الذي يتحكم في تكاثر الخلايا وتمايزها. توجد طفرات على كل المستويات تقريبًا في السرطان: تعمل طفرات EGFR وتضخيماته على تنشيط المسار على مستوى المستقبل؛ طفرات KRAS وNRAS تقفل RAS في الحالة النشطة؛ يتم تنشيط BRAF يقوم V600E بشكل أساسي بتنشيط سلسلة الكيناز بدون إدخال RAS؛ طفرات MEK نادرة ولكنها تحدث في سرطان الجلد والأورام الخبيثة الدموية.

مسار PI3K/AKT/mTOR بالتوازي مع RAS/MAPK في اتجاه مجرى كيناز مستقبلات التيروزين، ويتحكم بشكل أساسي في بقاء الخلية، والنشاط الأيضي، وتخليق البروتين. PIK3CA تولد طفرات النقاط الساخنة بشكل أساسي PIP3؛ PTEN يؤدي الفقد إلى إزالة فوسفاتاز PIP3؛ AKT1 يعزز E17K ارتباط الغشاء التأسيسي. في عقدة المسار، MTOR يدمج إشارات المغذيات وعوامل النمو للتحكم في التولد الحيوي للريبوسوم والتمثيل الغذائي البنائي من خلال mTORC1.

المسار p53 يربط إشارات الإجهاد المتنوعة بقرارات مصير الخلية. يتم تنظيم p53 في المقام الأول بواسطة MDM2، الذي ينشر p53 في كل مكان لتحلل البروتيزوم في الخلايا غير المضغوطة. تلف الحمض النووي → ATM → p53 الفسفرة Ser15 يعطل ربط MDM2 ويستقر p53. تنشيط الجين الورمي → ARF → عزل MDM2 يستقر بالمثل p53. يؤدي تضخيم MDM2 في الساركوما الشحمية إلى تعطيل نشاط p53 وظيفيًا دون حدوث طفرة TP53 - وهي آلية بديلة تحافظ على p53 من النوع البري كهدف علاجي لمثبطات MDM2.

من الطفرة إلى العلاج الموجه

الفكرة الأساسية لعلم الأورام الدقيق هي أن التغيرات الجزيئية المحددة تخلق نقاط ضعف علاجية محددة. يتنبأ BRAF V600E في سرطان الجلد بالاستجابة لـ vemurafenib. طفرات تنشيط EGFR تتنبأ بحساسية الأوسيميرتينيب يقوم KRAS G12C بإنشاء هدف دوائي تساهمي فريد لـ sotorasib. يؤدي دمج BCR-ABL إلى تحفيز سرطان الدم النخاعي المزمن ويتم استهدافه بدقة بواسطة إيماتينيب - الدواء الذي حول سرطان الدم النخاعي المزمن من تشخيص مميت إلى حالة مزمنة يمكن التحكم فيها.

يتم الآن تقنين مطابقة الطفرات المحركة للعوامل المستهدفة في التنميط الجينومي الشامل، حيث يتم تسلسل الحمض النووي للورم عبر مئات الجينات ذات الصلة بالسرطان، وتحديد التعديلات القابلة للتنفيذ واستبعاد العلاجات غير الفعالة. لقد حل هذا النهج محل العلاج الكيميائي التجريبي للأنسجة باعتباره نموذج اختيار العلاج الأساسي في علم الأورام.

تظل المقاومة هي التحدي المركزي. غالبًا ما تكون الاستجابات الأولية للعلاج المستهدف مثيرة، لكن آليات المقاومة - الطفرات الثانوية، وتنشيط المسار البديل، وتبديل النسب - تظهر لدى معظم المرضى في غضون أشهر إلى سنوات. إن فهم آليات المقاومة، وتصميم استراتيجيات مركبة لاستباقها، هو التركيز السائد في أبحاث السرطان الانتقالية الحالية.

أسئلة شائعة حول وظيفة الجين

استكشاف صفحات الجينات

مقالات ذات صلة