RB1 وظيفة الجين
الضاغط الأساسي النسخي RB 1
نظرة عامة
يقوم RB1 بتشفير بروتين الورم الأرومي الشبكي، وهو مثبط الورم النموذجي الذي يقيد تقدم دورة الخلية عن طريق عزل عوامل النسخ E2F. إن فقدان البياليليك مطلوب في حالة الورم الأرومي الشبكي وهو شائع في العديد من أنواع السرطان.
الآلية الجزيئية
ملخص الآلية
يفرض pRb الناقص الفسفرة اعتقال G1 عن طريق ربط عوامل النسخ E2F وتجنيد مجمعات HDAC لإسكات جينات الطور S. يعمل فرط الفسفرة المتسلسل CDK4 / 6 → CDK2 بوساطة pRb على تعطيل pRb ويلزم الخلايا بالانقسام بشكل لا رجعة فيه.
آلية خطوة بخطوة
في G0/أوائل G1، يكون pRb ناقص الفسفرة ويربط E2F1/2/3 عبر مجال الجيب الخاص به، مما يؤدي إلى تجنيد HDAC1/2 وBRG1 لتكوين مركب مثبط مشترك يعمل على إسكات الجينات المستهدفة E2F المطلوبة لدخول الطور S.
E2F1/2/3، الآن نشط جزئيًا، يقوم بنسخ cyclin E وCDK2. CDK2 – cyclin E هايبرفوسفوريلات pRb في Ser811، Thr821، وThr826، استكمال تعطيل pRb من خلال التنافر الكهروستاتيكي لـ E2F.
يطلق pRb المفرط الفسفرة بالكامل جميع عوامل E2F المرتبطة. تعمل E2F1/2/3 الحرة كمنشطات نسخية لـ cyclin A، وPCNA، وMCM2-7، وRRM1/2، وDNA بوليميريز δ - وهي منتجات جينية ضرورية لتقدم المرحلة S.
يتم الحفاظ على حالة pRb مفرطة الفسفرة خلال المراحل S، وG2، وM من خلال نشاط CDK2/CDK1 المستمر. يتم إعادة تنشيط pRb عن طريق نزع الفسفرة بوساطة PP1/PP2A عند الخروج الانقسامي، وإعادة تأسيس قمع G1 في الخلايا الابنة.
يمنع p16INK4a (CDKN2A) CDK4/6، ويمنع فسفرة pRb ويقفل الخلايا في G1. يتجاوز فقدان RB1 (أو حذف CDKN2A، أو تضخيم CDK4) نقطة التقييد، مما يفسر سبب تعطيل مسار pRb في كل أنواع السرطان البشرية تقريبًا.
منظمات المنبع
فسفرة pRb الأولية عند Ser780؛ الخطوة الأولى لتجاوز نقطة التقييد
فرط الفسفرة يكمل تعطيل pRb؛ حلقة ردود فعل إيجابية
نزع الفوسفوريلات pRb عند مخرج الانقسام الفتيلي، واستعادة كبت G1
أهداف المصب
إسكات محفزات الجينات في المرحلة S عن طريق توظيف HDAC
ضغط الكروماتين عند أهداف E2F في G1
إعادة تشكيل الكروماتين لقمع التعبير الجيني E2F
التعديلات الرئيسية بعد الترجمة
إطلاق جزئي لـ HDAC؛ التنشيط الجزئي لـ E2F - تحريض منتصف G1
إصدار E2F الكامل؛ التزام G1/S - لا رجعة فيه
يقلل من تقارب ربط E2F؛ يسهل عملية القمع
آلية المرض
يعد تعطيل نشاط Biallelic RB1 هو المثال المؤسس لنموذج Knudson لتثبيط الورم ثنائي الضربة. إنه ضروري وكافي لتطور ورم الأرومة الشبكية. يعد فقدان RB1 الجسدي شبه عالمي (~ 90٪) في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة وشائع في سرطان المثانة والساركوما العظمية وسرطان الثدي الثلاثي السلبي. طفرة RB1 هي العلامة الحيوية المحددة لمقاومة مثبطات CDK4/6: بدون pRb، لا توجد ركيزة يحميها الدواء.
مراجع قاعدة البيانات
المسارات الرئيسية
- ·دورة الخلية
- ·تنظيم النسخ E2F
- ·الشيخوخة
- ·التمايز
جمعيات الأمراض
- ·ورم أرومي الشبكي
- ·ساركوما عظمية
- ·سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة
- ·سرطان المثانة
النشاط البحثي
RB1 هو هدف تمت دراسته بشكل نشط: حول 150+ يتم حاليًا تجنيد التجارب السريرية التي تذكر ذلك على ClinicalTrials.gov. يعكس النشاط التجريبي اهتمامًا بحثيًا، وليس فائدة مثبتة، إذ تختلف التصميمات ونقاط النهاية والمجموعات السكانية بشكل كبير.
تتبع تجارب RB1
تجارب الأورام الجديدة والمتغيرة، ملخصة بلغة واضحة كل يوم.
الشركاء الوظيفيون
أسئلة شائعة حول RB1
ماذا يفعل RB1؟
يقوم RB1 بتشفير pRb، الذي يتحكم في نقطة تقييد G1/S عن طريق ربط وعزل عوامل النسخ E2F. يقوم Hypophosphorylated pRb بقمع الجينات المستهدفة E2F اللازمة لدخول المرحلة S. تعمل فسفرة CDK4/6-cyclin D على تحرير E2F وإلزام الخلية بالانقسام، وهي نقطة اللاعودة.
ما هي السرطانات التي تسببها طفرات RB1؟
يؤدي فقدان Biallelic RB1 إلى الإصابة بالورم الأرومي الشبكي — وهو أول سرطان تم تفسيره من خلال فرضية كنودسون ذات الضربتين. يعد التعطيل الجسدي لـ RB1 شبه عالمي في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (حوالي 90٪)، وهو شائع في سرطان المثانة والساركوما العظمية، ويحدث في حوالي 20٪ من سرطانات الثدي والبروستاتا.
هل تتنبأ حالة RB1 بالاستجابة لمثبطات CDK4/6؟
نعم — تعمل مثبطات CDK4/6 عن طريق الحفاظ على pRb في حالته النشطة ناقصة الفسفرة. تعتبر الأورام التي تحتوي على حذف أو طفرة RB1 مقاومة جوهريًا لمثبطات CDK4/6 نظرًا لعدم وجود pRb لحمايتها. وبالتالي فإن حالة RB1 تعد علامة حيوية تنبؤية مهمة لـ palbociclib وribociclib وabemaciclib.