شرح الجينات الكابتة للورم

الجين الأكثر تحورًا في سرطان الإنسان، حيث يشفر p53 — وهو عامل النسخ الذي يدمج تلف الحمض النووي، وتنشيط الجين الورمي، والإجهاد الأيضي لفرض توقف دورة الخلية، أو إصلاح الحمض النووي، أو موت الخلايا المبرمج. خسر في أكثر من 50% من جميع أنواع السرطان.

منسق إصلاح إعادة التركيب المتماثل لكسور الحمض النووي المزدوج. يقدر المعهد الوطني للسرطان أن أكثر من 60% من النساء اللاتي لديهن تغير وراثي ضار في BRCA1 يصبن بسرطان الثدي وحوالي 39-58% يصبن بسرطان المبيض. تختلف المخاطر الفردية، ولا يتم توريث نتائج الورم فقط تلقائيًا.

فوسفات الدهن يعارض PI3K عن طريق نزع فسفرة PIP3، مما يجعله المنظم السلبي الأساسي لمحور البقاء AKT/mTOR. تم حذفها أو تحورها في حوالي 30% من الأورام الدبقية وسرطانات البروستاتا؛ فقدان السلالة الجرثومية يسبب متلازمة كاودن.

يقوم بتشفير pRb، الذي يفرض نقطة تقييد G1/S عن طريق عزل عوامل النسخ E2F. يؤدي تعطيل نشاط البياليليك إلى الإصابة بالورم الأرومي الشبكي وهو أمر شبه عالمي في سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة. تقريبا كل سرطان يعطل مسار pRb.

يتم تنشيط الكيناز الرئيسي بواسطة فواصل الحمض النووي المزدوجة، وفسفرة مئات الركائز بما في ذلك p53، وCHK2، وBRCA1 لتنسيق الإصلاح ونقاط التفتيش. طفرات السلالة الجرثومية تسبب ترنح توسع الشعريات. الخسارة الجسدية شائعة في CLL.

يشفر اثنين من مثبطات الورم المنفصلة: p16INK4a (يمنع CDK4/CDK6) وp14ARF (يثبت p53 عبر تثبيط MDM2). تم حذفه في حوالي 50% من الأورام الميلانينية وحوالي 30% من الأورام الأرومة الدبقية، مما يؤدي في نفس الوقت إلى تعطيل كلا المسارين RB وp53.

E3 يوبيكويتين ليجاز والمنظم السلبي الأولي لـ p53؛ تم تضخيمه في حوالي 10% من الساركوما الشحمية، مما يؤدي إلى تعطيل بروتين p53 وظيفيًا دون حدوث طفرة TP53. مثبطات MDM2 موجودة في التجارب السريرية للأورام اللحمية من النوع البري المضخم MDM2، TP53.

بروتين إصلاح عدم تطابق الحمض النووي في مجمع MutLα. يؤدي الفقدان إلى عدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة (MSI-high)، وسرطان القولون والمستقيم وبطانة الرحم المرتبط بمتلازمة لينش، والحساسية العالية لحصار نقطة التفتيش المناعية PD-1.

يتم تنشيط كيناز CHK2 بواسطة ماكينة الصراف الآلي بعد حدوث فواصل مزدوجة، مما يعزز تنشيط p53 وBRCA1. متغيرات Germline CHEK2 ترفع بشكل معتدل خطر الإصابة بسرطان الثدي والقولون والمستقيم. يؤدي فقدان الحمض النووي إلى إضعاف دقة نقطة تفتيش تلف الحمض النووي.