جينات إصلاح الحمض النووي في السرطان والأمراض الوراثية

يساعد في تنسيق إعادة التركيب المتماثل عند انقطاع الحمض النووي المزدوج مع PALB2، وBRCA2، وRAD51. يمكن للتغيرات الضارة في السلالة الجرثومية أو الورم أن تؤدي إلى نقص إعادة التركيب المتماثل، لكن أدلة مثبط PARP ولغة الموافقة تظل خاصة بالسرطان والنظام العلاجي.

كيناز مستشعر الكسر المزدوج الأساسي، الذي يتم تنشيطه بواسطة مجمع MRN ويبدأ سلسلة فسفرة تنسق إصلاح HR، ونقاط تفتيش دورة الخلية، وموت الخلايا المبرمج. يؤدي الفقدان إلى ترنح وتوسع الشعريات مع حساسية إشعاعية شديدة.

بالإضافة إلى دوره في الفوسفاتيز الدهني، يتمركز PTEN في النواة حيث يساهم في استقرار الكروموسومات وإصلاح كسر الحمض النووي المزدوج عن طريق تسهيل الاحتفاظ بـ RAD51. يرتبط فقدان PTEN النووي بعدم الاستقرار الجيني بشكل مستقل عن AKT.

المكون الأساسي لمجمع إصلاح عدم تطابق MutLα الذي يقوم بتصحيح عدم تطابق القاعدة وحلقات الإدراج/الحذف الصغيرة من انزلاق النسخ المتماثل. يؤدي فقدان البياليليك إلى عدم استقرار الأقمار الصناعية الصغيرة (MSI-high)، وهو علامة حيوية لحساسية مثبط نقطة تفتيش PD-1.

يتم تنشيط كيناز CHK2 بواسطة ATM الذي يعزز نقطة تفتيش تلف الحمض النووي من خلال فسفرة p53 Ser20 وتنشيط BRCA1. جينات الاستعداد للسرطان المعتدل. متغير CHEK2 1100delC هو أليل خطر الإصابة بسرطان الثدي المتكرر.

p14ARF المشفر بواسطة CDKN2A يعزل MDM2 في النواة استجابةً للإشارات الجينية، مما يؤدي إلى تثبيت p53 من أجل موت الخلايا المبرمج أو تحريض الشيخوخة. يؤدي هذا إلى وضع CDKN2A كحلقة وصل بين إجهاد النسخ وتنشيط p53 واستجابة تلف الحمض النووي.

يقوم نشاط mTORC1 بتنسيق الاستجابة الخلوية لتلف الحمض النووي عن طريق تعديل الترجمة المعتمدة على الغطاء؛ يمكن لنشاط mTOR المفرط أن يتجاوز قمع الترجمة الناجم عن تلف الحمض النووي، مما يقلل من كفاءة الإصلاح ويعزز عدم الاستقرار الجيني في بعض السياقات.

يؤدي نقص الأكسجة عبر HIF-1α إلى منع التعبير عن عوامل إصلاح الحمض النووي الرئيسية بما في ذلك BRCA1 وRAD51 وMLH1، مما يخلق BRCAness عابرًا وعدم استقرار الأقمار الصناعية الدقيقة في مناطق الورم ناقصة التأكسج - رابط ميكانيكي بين البيئة الدقيقة للورم وعدم التجانس الطفري.

ينشط بشكل نسخي جينات إصلاح الحمض النووي بما في ذلك DDB2 (NER) وXPC بعد تلف الأشعة فوق البنفسجية، وGADD45 لإصلاح الجينوم العالمي. إن قدرة p53 على إيقاف دورة الخلية مؤقتًا حتى اكتمال الإصلاح لا تقل أهمية عن وظيفة موت الخلايا المبرمج للحفاظ على سلامة الجينوم.