مع تضخم الأورام الصلبة، تؤدي حدود الانتشار إلى خلق مناطق تعاني من نقص الأكسجة وإجهاد المغذيات. تستجيب العديد من الأورام عن طريق زيادة الإشارات المؤيدة لتولد الأوعية الدموية، أو تجنيد وإعادة تشكيل الأوعية الدموية، أو اختيار الأوعية الدموية الموجودة. يصف "المفتاح الوعائي" التحول نحو نشاط تعزيز الأوعية الدموية، لكن بيولوجيا الأوعية الدموية تختلف باختلاف أنواع الأورام. يتم دمج الأدوية الموجهة لـ VEGF و VEGFR في أنظمة محددة محددة بدلاً من تمثيل معيار عالمي واحد عبر السرطان.
نقص الأكسجة في الورم - وهو أمر لا مفر منه حيث أن الخلايا المنقسمة بسرعة تتفوق على إمدادات الأكسجين الخاصة بها - يعمل على استقرار HIF-1α عن طريق تثبيط إنزيمات PHD التي تميزه عادةً للتحلل البروتيزومي بوساطة VHL. يعمل HIF-1α المستقر على تشغيل نسخ VEGFA من المروج المحتوي على HRE. يربط VEGFA165 المفرز VEGFR2 بالخلايا البطانية المجاورة، وينشط PLCγ/PKC (انتشار الخلايا البطانية)، وPI3K/AKT (البقاء)، وSRC/FAK (النفاذية والهجرة). تعمل هذه العناصر معًا على تحديد مواصفات الخلايا الطرفية، وتكاثر الخلايا الجذعية، وتكوين التجويف - مما يؤدي إلى إنشاء قنوات أوعية دموية جديدة تخفف من نقص الأكسجة وتوفر العناصر الغذائية لمزيد من نمو الورم.
نقص الأكسجة في الورم - وهو أمر لا مفر منه حيث أن الخلايا المنقسمة بسرعة تتفوق على إمدادات الأكسجين الخاصة بها - يعمل على استقرار HIF-1α عن طريق تثبيط إنزيمات PHD التي تميزه عادةً للتحلل البروتيزومي بوساطة VHL. يعمل HIF-1α المستقر على تشغيل نسخ VEGFA من المروج المحتوي على HRE. يربط VEGFA165 المفرز VEGFR2 بالخلايا البطانية المجاورة، وينشط PLCγ/PKC (انتشار الخلايا البطانية)، وPI3K/AKT (البقاء)، وSRC/FAK (النفاذية والهجرة). تعمل هذه العناصر معًا على تحديد مواصفات الخلايا الطرفية، وتكاثر الخلايا الجذعية، وتكوين التجويف - مما يؤدي إلى إنشاء قنوات أوعية دموية جديدة تخفف من نقص الأكسجة وتوفر العناصر الغذائية لمزيد من نمو الورم.
تخلق الخلايا السرطانية سريعة الانقسام جيوبًا ناقصة التأكسج (<1% O2). يمنع نقص الأكسجة إنزيمات PHD (التي تتطلب O2 للتحفيز)، مما يمنع الهيدروكسيل Pro402/564 لـ HIF-1α. بدون الهيدروكسيل، لا يستطيع VHL نشر HIF-1α في كل مكان، فهو يستقر ويتراكم وينتقل إلى النواة.
يربط VEGFA165 المفرز المجالات خارج الخلية VEGFR2 (KDR)، مما يحفز تجانس المستقبلات والفسفرة الذاتية عند Tyr1054/1059 (حلقة التنشيط) وTyr1175 (التحام PLCγ/Shb). يعمل VEGFR1 (FLT1) في المقام الأول كخدعة لضبط التوافر البيولوجي لـ VEGFA.
تعمل تدرجات VEGFA العالية على تنشيط إشارات DLL4/Notch بشكل تفضيلي في "الخلايا الطرفية" البطانية الرائدة، والتي تعمل على توسيع الأرجل الخيطية الموجهة بواسطة تدرجات VEGFA. يعمل DLL4-Notch في الخلايا الطرفية على منع تعبير VEGFR2 في "الخلايا الجذعية" المجاورة، مما يفرض التسلسل الهرمي للطرف/الساق لضمان نمو الوعاء الاتجاهي والتحكم فيه.
يقوم تنشيط SRC بوساطة VEGFR2 بإرخاء الوصلات الملتصقة VE-cadherin (نفاذية الأوعية الدموية)، مما يتيح هجرة الخلايا البطانية. تتكاثر الخلايا الجذعية لتمديد البرعم خلف الطرف. يحدث تكوين التجويف من خلال آليات تجويف الخلية أو تجويف الحبل. يقوم PDGFB الذي تفرزه الخلايا البطانية بتجنيد البريسيتات لتثبيت الأوعية الدموية.
يؤدي فقدان VHL ثنائي الأليل في سرطان الخلايا الكلوية الصافية إلى منع التدهور الطبيعي المعتمد على الأكسجين للوحدات الفرعية HIF-α، مما يحافظ على برنامج نسخي يشبه نقص الأكسجة في مرض الأكسجة. HIF-2α له أهمية خاصة في هذا المرض. يساعد الاعتماد الوعائي الناتج على تفسير نشاط الاستراتيجيات الموجهة لـ HIF-2α وVEGF وVEGFR، لكن الاستجابة ليست موحدة وتعتمد على النظام وإعدادات المرض.
يعتبر تكوين الأوعية الدموية متطلبًا شبه عالمي لنمو الورم الصلب بما يتجاوز النقيلة الدقيقة. الأوعية الدموية للورم شاذة من الناحية الهيكلية - متعرجة، متسربة، سيئة الإرواء - مما يؤدي إلى نقص الأكسجة الذي يدفع المزيد من إنتاج VEGF (ردود فعل إيجابية). تعمل الأنظمة المحتوية على بيفاسيزوماب على تحسين البقاء الإجمالي في سرطان القولون والمستقيم (بيفاسيزوماب + FOLFOX / FOLFIRI) والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم في سرطان المبيض، NSCLC، وسرطان عنق الرحم.
يعمل بيفاسيزوماب (الجسم المضاد أحادي النسيلة المضاد لـ VEGFA) على تطبيع الأوعية الدموية للورم، وتحسين توصيل الدواء وتقليل الوذمة (خاصة في GBM). تستهدف VEGFR TKIs (sunitinib، pazopanib، axitinib، cabozantinib) إشارات VEGFR داخل الخلايا وتمت الموافقة عليها لعلاج سرطان الخلايا الكلوية (RCC)، وسرطان الكبد (HCC)، وسرطان الغدة الدرقية. تمت الموافقة على Belzutifan (مثبط HIF-2α) للأورام المرتبطة بمرض VHL. تشمل آليات المقاومة FGF2، PDGF، angiopoietin-2 كإشارات وعائية مستقلة عن VEGF.
ما هو المفتاح الوعائي؟
التحول الوعائي هو الانتقال من حالة الورم اللاوعائي إلى حالة الورم الوعائي، والذي يتم تحديده من خلال عدم التوازن بين الإشارات المؤيدة لتولد الأوعية (VEGFA، FGF2، الأوعية الدموية) والمضادة للتولد الوعائي (ثرومبوسبوندين -1، إندوستاتين، أنجيوستاتين) التي تميل لصالح توسع الأوعية الدموية. ويحدث عادةً عند أحجام الورم التي تتراوح بين 1-2 مم ويمثل تحولًا رئيسيًا في تطور الورم نحو الكفاءة النقيلية.
لماذا يفشل العلاج المضاد لـ VEGF مع مرور الوقت؟
تنشأ مقاومة العلاج المضاد لـ VEGF من خلال آليات متعددة: تنظيم العوامل الوعائية البديلة (FGF2، PDGF، angiopoietin-1/2، EGF) التي تدفع تكوين الأوعية الدموية بشكل مستقل عن VEGFA؛ الخيار المشترك للأوعية الدموية (تنمو الأورام على طول الأوعية الموجودة مسبقًا دون تكوين الأوعية الدموية الجديدة)؛ زيادة تغطية الحويصلات مما يجعل السفن أقل اعتمادا على VEGFA؛ واختيار مجموعات الخلايا السرطانية المتحملة لنقص الأكسجة.
كيف يعمل نقص الأكسجة في الورم على تثبيت HIF-1α لدفع نسخ VEGFA، وكيف يقوم VEGFA بتنشيط سلسلة إشارات VEGFR2 لنمو الأوعية، وكيف يقوم بيفاسيزوماب وVEGFR TKIs بحظر هذا المسار الوعائي.
افهم كيف تعمل الجينات الكابتة للورم - بما في ذلك TP53 وBRCA1 وPTEN وRB1 - كمكابح للجينوم، وما يحدث عندما يتم فقدها في السرطان.
دليل كامل لمحور إشارات PI3K/AKT/mTOR — المسار الأكثر تغيرًا في السرطان البشري — بما في ذلك طفرات PIK3CA، وفقدان PTEN، والمثبطات المعتمدة.
كيف يدمج mTOR إشارات النمو والمغذيات والطاقة لدفع تخليق البروتين وقمع الالتهام الذاتي، وكيف تعمل مثبطات mTOR، ولماذا تحد ردود فعل AKT المتناقضة من فعاليتها.
مسار الإشارة PI3K/AKT/mTOR
يدمج مسار PI3K/AKT/mTOR عوامل النمو والمغذيات وإشارات الطاقة لتنظيم بقاء الخلية ونموها.…
منظمات موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج — موت الخلية المبرمج — هو الآلية النهائية لتثبيط الورم في الخلية، حيث يقضي على الخلايا غير القابلة للإصلاح…
جينات تنظيم دورة الخلية
يخضع انقسام الخلايا لمذبذب كيميائي حيوي مبني من الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) وتنظيم السيكلين الخاص بها.…
مسار الإشارات EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK في السرطان
يقوم مسار إشارات EGFR بتحويل ارتباط EGF خارج الخلية إلى إشارات تكاثرية وبقاء داخل الخلايا عبر…
عامل النسخ الجينات المسرطنة
عوامل النسخ هي بروتينات تربط التسلسلات التنظيمية للحمض النووي وتتحكم في تعبير الجينات المستهدفة. عندما م…
جينات الاستجابة لأضرار الحمض النووي
تتحمل كل خلية بشرية ما يقرب من 70.000 حدث تلف في الحمض النووي يوميًا، بدءًا من الأكسدة الأساسية والتكاثر.…