مسار PI3K/AKT/mTOR في السرطان

تنشيط PI3K وإنشاء PIP3

تتكون عائلة PI3K من ثلاث فئات؛ في السرطان، تعتبر الفئة IA PI3Ks - المتغايرة للوحدة الفرعية الحفزية p110 (α أو β أو δ) والوحدة الفرعية التنظيمية p85 - هي الأكثر أهمية. PI3Kα (p110α، المشفر بواسطة PIK3CA) هو الشكل الإسوي الأكثر تحورًا في السرطان. في الإشارات العادية، تقوم RTKs المنشطة بتجنيد PI3Kα لزخارف الفوسفوتيروسين عبر مجالات p85 SH2، مما يخفف تثبيط p85 بوساطة p110α. يحفز p110α الذي تم إطلاقه الفسفرة من PIP2 إلى PIP3 في النشرة الداخلية لغشاء البلازما.

PTEN هو الفوسفاتيز الدهني المضاد، الذي يحول PIP3 مرة أخرى إلى PIP2. يمكن أن يؤدي تنشيط نقطة اتصال PIK3CA إلى زيادة إنتاج PIP3، في حين أن فقدان PTEN الكامل يمكن أن يقلل من إزالته. تعتمد التأثيرات على المتغير وحالة الأليل وتعبير البروتين والتغذية الراجعة؛ لا ينبغي وصف نتيجة واحدة تلقائيًا على أنها تنشيط تأسيسي لا رجعة فيه.

تفعيل AKT وما يزيد عن 100 ركيزة

يقوم PIP3 بتجنيد AKT من خلال مجال تماثل البليكسترين الخاص به. يساهم فسفرة PDK1 في Thr308 والفسفرة المرتبطة بـ mTORC2 في Ser473 في التنشيط، مع التأثير الكمي الذي يعتمد على الشكل الإسوي والركيزة والسياق. النسبة المئوية الثابتة للنشاط الأقصى غير قابلة للنقل عبر المقايسات.

يفسفر AKT العديد من الركائز المشاركة في البقاء والتمثيل الغذائي والنمو، بما في ذلك TSC2 وعوامل عائلة FOXO وGSK3 وBAD. تعتمد النتيجة النهائية على نوع الخلية، والتوقيت، والمسارات الموازية، بدلًا من برنامج عالمي واحد للسمة المميزة للسرطان.

مجمعات mTOR والتحكم الانتقالي

يشكل mTOR مركبين متميزين وظيفيًا: mTORC1 (مع RAPTOR، mLST8، PRAS40، DEPTOR) يحفز عملية التخليق الحيوي البنائي، وmTORC2 (مع RICTOR، mSin1، mLST8) ينشط AKT وينظم الهيكل الخلوي. يدمج mTORC1 إشارات من عوامل النمو (عبر AKT-TSC2-RHEB)، والأحماض الأمينية (مسار RAG GTPase-Ragulator الليزوزومية)، والطاقة الخلوية (معارضة AMPK). عند استيفاء جميع الشروط، يفسفر mTORC1 S6K1 (Thr389) و4EBP1 في مواقع متعددة، ويطلق eIF4E من التثبيط ويقود الترجمة المعتمدة على الحد الأقصى لجزيئات الرنا المرسال المعززة للنمو.

يمكن أن تقلل ردود الفعل المعتمدة على S6K من إشارات الركيزة لمستقبل الأنسولين. يمكن أن يؤدي تثبيط mTORC1 إلى تخفيف هذه التعليقات وزيادة قراءات المنبع أو AKT المحددة في بعض النماذج. هذه إحدى آليات المقاومة العديدة ولا تثبت أن التثبيط المزدوج الأوسع سيكون أكثر فعالية أو مقبولاً.

اختيار المثبطات والعلامات الحيوية

تمنع العوامل الموجهة PI3K وAKT وmTOR العقد المختلفة وتمت دراستها في مجموعات سكانية مختلفة محددة بواسطة العلامات الحيوية. يُعد كل من SOLAR-1 وCAPItello-291 من الأمثلة البارزة، ولكن لا ينبغي دمج تعريفات أهليتهما وشركاء الغدد الصماء ونقاط النهاية في مطالبة واحدة على مستوى المسار. يجب التحقق من المؤشرات الحالية ومتطلبات الاختبار المصاحب مقابل الملصقات الحالية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·PIK3CA ينتج PIP3 ويقوم PTEN بإزالته؛ تعمل أحداث التنشيط وفقدان الوظيفة على تغيير الجوانب المقابلة لتوازن إشارات الدهون.
• ·يساهم الفسفرة المرتبطة بـ PDK1 وmTORC2 في تنشيط AKT، والذي يؤدي بعد ذلك إلى تغيير شبكة ركيزة واسعة تعتمد على السياق.
• ·يعد التخفيف من ردود فعل S6K-IRS أحد النتائج المحتملة لتثبيط mTORC1، وليس التفسير الوحيد للاستجابة المحدودة.
• ·تستخدم تجارب مثبطات PI3K وAKT المصنفة بالعلامات الحيوية قوائم تغيير وسياقات مرضية مختلفة؛ لا يمكن استبدال تعريف واحد بآخر.
• ·يتقاطع المسار مع إشارات المستقبلات وRAS عبر العديد من أنواع السرطان، ولكن يختلف انتشار التغيير والاعتماد عليه حسب نوع الورم.