تضخيم HER2: الآلية والعلاج الموجه والمقاومة

بيولوجيا HER2 وآلية التضخيم

يعتبر HER2 فريدًا من بين مستقبلات عائلة ErbB الأربعة في افتقاره إلى رابطة مباشرة معروفة عالية الألفة، وبدلاً من ذلك يعمل كشريك التغاير المفضل لـ EGFR، وHER3، وHER4. يعد مجال كيناز HER2 نشطًا بشكل أساسي ويعمل ككيناز "منشط" في الثنائيات غير المتماثلة، حيث يفسفر المستقبل الشريك ("المستقبل") ويخلق مواقع لرسو بروتينات الإشارة النهائية. في الأورام المضخمة لـ HER2، تؤدي الزيادة الهائلة في كثافة المستقبلات إلى تجمع المستقبلات التلقائية والتجانس المتجانس عند كثافات كافية للإشارة المستقلة عن اللجند.

يشمل تضخيم HER2 منطقة 17q12 ويمكن أن يشارك في تضخيم الجينات المجاورة مثل GRB7. قد تقوم المختبرات بتقييم تعبير البروتين عن طريق الكيمياء المناعية وحالة نسخة الجينات عن طريق التهجين أو التسلسل في الموقع. قواعد التسجيل ومتطلبات الاختبار المنعكس خاصة بالمرض والمبادئ التوجيهية؛ لا ينبغي تطبيق العتبة المنسوخة من سرطان الثدي تلقائيًا على أورام المعدة أو القولون والمستقيم أو غيرها.

اتحادات الدواء والجسم المضاد: T-DM1 وT-DXd

يربط تراستوزوماب إمتانزين (T-DM1) الجسم المضاد المرتبط بـ HER2 بالحمولة النافعة الموجهة نحو الأنابيب الدقيقة DM1 باستخدام رابط غير قابل للانقسام. بعد ربط المستقبلات واستيعابها، تطلق المعالجة الليزوزومية كابوليتات تحتوي على حمولة. استخداماته الموسومة خاصة بالمرض وتاريخ العلاج ويجب التحقق منها في معلومات الوصفات الحالية.

يستخدم تراستوزوماب ديروكستيكان (T-DXd) رابطًا قابلاً للانقسام وحمولة مثبط توبويزوميراز-I. يمكن أن تساهم حمولتها المنفذة للغشاء في إحداث تأثير متفرج داخل أنسجة الورم غير المتجانسة. لقد درست التجارب فئات التعبير بما يتجاوز سرطان الثدي الإيجابي HER2، لكن المصطلحات والتسجيل والمجموعات السكانية الموسومة لا تزال خاصة بالمقايسة والأمراض.

مقاومة العلاج الذي يستهدف HER2

يمكن أن تشتمل المقاومة الأولية أو المكتسبة على اعتماد غير كامل على HER2، أو تنشيط مسار PIK3CA، أو فقدان PTEN، أو أشكال HER2 المقطوعة، أو الاتجار المتغير، أو تدفق الدواء أو إشارات المستقبلات التعويضية. تختلف التكرارات والقوة السببية عبر الدراسات، ولا يضمن التغيير المشترك وجود مقاومة في ورم فردي.

تعمل الأجسام المضادة، وترافقات الجسم المضاد مع الدواء ومثبطات كيناز عائلة HER على إشراك أجزاء مختلفة من النظام وتمت دراستها في إعدادات مختلفة لمرض وتاريخ العلاج. يمكن للتجارب التاريخية أن تشرح مسار الأدلة، ولكن الاختيار الحالي، ولغة ورم خبيث في الدماغ، والتسلسل، ومتطلبات السلامة يجب أن تؤخذ من أحدث الملصقات والمبادئ التوجيهية.

HER2 عبر أنواع الأورام: المعدة والرئة والقولون والمستقيم

يحدث تضخيم HER2 أو الإفراط في التعبير عنه في مجموعات فرعية من سرطان المعدة وسرطان المريء، حيث يختلف التهديف عن سرطان الثدي لأن التلوين يمكن أن يكون غير متجانس. أثبتت التجارب مثل ToGA والدراسات اللاحقة للأجسام المضادة والأدوية المترافقة أدلة خاصة بالمرض. ولم تثبت أن أي مستوى من التعبير HER2 قابل للتنفيذ بغض النظر عن أصل الأنسجة.

في NSCLC، يكون تنشيط متغيرات تسلسل ERBB2 — غالبًا إدخالات إكسون 20 — يختلف ميكانيكيًا عن التضخيم والإفراط في التعبير عن البروتين. يستخدم سرطان القولون والمستقيم وسرطانات أخرى تعريفات العلامات الحيوية الخاصة بها والأدلة المجمعة. ولذلك، يجب أن يوضح التقرير ما إذا كانت النتيجة عبارة عن طفرة أو تضخيم أو تعبير ومطابقتها مع مصدر حالي خاص بالمرض.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يمكن أن يؤدي تضخيم HER2 إلى زيادة كثافة المستقبلات وإشارات خافتة من عائلة HER، لكن طفرات التضخيم والتعبير والتنشيط هي مؤشرات حيوية متميزة.
• ·الأجسام المضادة الموجهة بواسطة HER2، والمترافقات ومثبطات الكيناز لها آليات مختلفة، ومجموعات مصنفة وملفات تعريف أمان.
• ·يمكن أن تؤثر الحمولة النافعة ذات القدرة المتفرجة على الخلايا القريبة في الأنسجة غير المتجانسة، لكن تظل فئات تعبير HER2 والأهلية خاصة بالمقايسة والأمراض.
• ·يمكن أن تساهم تغيرات مسار PI3K، وتكيف المستقبلات وآليات التعامل مع الدواء في المقاومة دون العمل كمتنبئات عالمية.
• ·يمتد دليل HER2 الآن إلى العديد من أنواع السرطان، ومع ذلك تظل نسب الأنسجة وفئة التغيير مركزية بدلاً من استبدالها بقاعدة واحدة شاملة للورم.