إن مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) عبارة عن بروتينات عبر الغشاء تقوم بتحويل إشارات عامل النمو خارج الخلية إلى نشاط كيناز داخل الخلايا، مما يؤدي إلى بدء شلالات تكاثرية وبقاء. مع ~ 58 RTKs المشفرة في الجينوم البشري (عائلات ErbB، VEGFR، MET، FGFR، RET، ALK، ROS1)، يعد خلل تنظيم RTK من خلال الطفرة أو التضخيم أو حلقات يجند الاستبدادية من بين الأحداث المسرطنة الأكثر شيوعًا في السرطان. والأهم من ذلك، أن RTKs هي الفئة الأكثر قابلية للتتبع من البروتينات الورمية للاستهداف العلاجي - سواء عن طريق TKIs الجزيئية الصغيرة التي تشغل جيب ربط ATP أو عن طريق الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف المجال خارج الخلية.
يؤدي ربط Ligand إلى تحفيز تمييع RTK، الذي يؤدي إلى عملية الفسفرة الذاتية العابرة لبقايا التيروزين داخل الخلايا. تعمل هذه الفوسفوتيروسين كمنصات لرسو بروتينات المحول التي تحتوي على مجال SH2 (GRB2، SHC، p85 / PI3K)، مما يدعم تجميع مجمعات الإشارات التي تنشط شلالات RAS / MAPK و PI3K / AKT. يتم تحقيق إنهاء الإشارة عن طريق تواجد RTK بوساطة c-CBL وتدهور الليزوزومية، وعن طريق نزع فسفرة PIP3 بوساطة PTEN/الفوسفاتيز.
يؤدي ربط Ligand إلى تحفيز تمييع RTK، الذي يؤدي إلى عملية الفسفرة الذاتية العابرة لبقايا التيروزين داخل الخلايا. تعمل هذه الفوسفوتيروسين كمنصات لرسو بروتينات المحول التي تحتوي على مجال SH2 (GRB2، SHC، p85 / PI3K)، مما يدعم تجميع مجمعات الإشارات التي تنشط شلالات RAS / MAPK و PI3K / AKT. يتم تحقيق إنهاء الإشارة عن طريق تواجد RTK بوساطة c-CBL وتدهور الليزوزومية، وعن طريق نزع فسفرة PIP3 بوساطة PTEN/الفوسفاتيز.
تنشيط مستقبل التيروزين كيناز
تعتمد نطاقات كيناز RTK ثنائية الحجم تكوينًا غير متماثل: كيناز واحد (منشط) يفسفر التيروزينات تحفيزيًا في الآخر (المستقبل). يحدد نمط الفوسفوتيروسين مسارات الإشارات التي يتم تنشيطها بشكل تفضيلي.
HER3 (RTK-kinase-dead) هو منشط PI3K الأكثر فعالية في عائلة ErbB بسبب 6 نماذج YXXM التي تقوم بتجنيد p85-PI3K مباشرة. تولد الثنائيات غير المتجانسة HER2/HER3 الحد الأقصى من إشارات PI3K/AKT دون الحاجة إلى وسيط محول - وهو ما يفسر الدافع الاستثنائي المؤيد للبقاء على قيد الحياة للأورام المضخمة HER2.
ينشر ligase c-CBL E3 EGFR المنشط في Tyr1045، مما يعزز استيعاب المستقبل عبر الحويصلات المغلفة بالكلاثرين أو كثرة الخلايا الكبيرة. تتحلل المستقبلات الاندوسومية (الليزوزومية) أو يعاد تدويرها (تعتمد على Rab11). حلقات الترابط الاستبدادي في السرطان تهزم هذه الآلية.
يستغل السرطان RTKs من خلال: تنشيط طفرات مجال الكيناز (EGFR exon 19 del/L858R)، وتضخيم الجينات مما يزيد من كثافة المستقبلات السطحية (HER2، EGFR)، وحلقات الترابط الاستبدادي (VEGFA في RCC للخلية الصافية)، والنشاط التأسيسي المستقل عن الترابط (طفرات الحذف EGFRvIII في GBM)، وبروتينات الاندماج الجيني (EML4-ALK، اندماج RET).
تحدد تعديلات تنشيط RTK أنواعًا فرعية من السرطان متميزة جزيئيًا مع تشخيصات واستجابات علاجية مختلفة بشكل كبير. يحتوي NSCLC المتحول على EGFR على متوسط معدل البقاء على قيد الحياة يزيد عن 18 شهرًا عند استخدام أوسيمرتينيب (مقابل 6 أشهر تقريبًا عند العلاج الكيميائي). ارتفع معدل البقاء على قيد الحياة لسرطان الثدي HER2+ لمدة 5 سنوات من 50% تقريبًا إلى أكثر من 90% مع العلاج الموجه بـ HER2. يستجيب NSCLC المُعاد ترتيبه بواسطة ALK للورلاتينيب بمعدلات استجابة تزيد عن 75٪.
يتضمن العلاج الموجه للمستقبلات أجسامًا مضادة، ومثبطات كيناز، وأجسامًا مضادة ثنائية الخصوصية، ومقترنات الدواء والجسم المضاد، لكن كل عامل يتعرف على حالة مستقبل معينة ولديه دليل محدد للدلالة. يمكن أن تنطوي المقاومة على تغييرات ثانوية في الهدف، أو تجاوز الإشارات، أو تغيير توصيل الدواء، أو التحول النسيجي؛ النمط غير متجانس وليس حتميًا على جدول زمني واحد. يستهدف Sacituzumab govitecan TROP2 ولا ينبغي تفسيره على أنه عامل عام موجه لـ RTK.
ما الذي يجعل HER2 مختلفًا عن مستقبلات عائلة ErbB الأخرى؟
يعتبر HER2 فريدًا من حيث افتقاره إلى رابطة منشطة معروفة (وهي مستقبل "يتيم") وفي كونه الشريك المفضل للثنائي المغاير لـ EGFR، وHER3، وHER4. يعد مجال كيناز HER2 نشطًا بشكل أساسي ويعمل دائمًا ككيناز "منشط" في الخافتة غير المتماثلة - مما يجعل التضخيم فعالًا للغاية في قيادة الإشارات دون الحاجة إلى أي رابط.
لماذا تفشل الأجسام المضادة لـ EGFR (سيتوكسيماب) في سرطان القولون والمستقيم المتحول بـ KRAS؟
يحجب سيتوكسيماب المجال خارج الخلية EGFR، ويمنع ربط الربيطة وتنشيط المستقبل. ومع ذلك، إذا كان KRAS مقفلاً بشكل أساسي على GTP بسبب طفرة جينية، فإن KRAS يشير بشكل مستمر بغض النظر عن حالة EGFR الأولية. ليس للعلاج المضاد لـ EGFR أي تأثير عند نقطة الطفرة - مما يوضح اختبار RAS الإلزامي قبل وصف سيتوكسيماب أو بانيتوموماب.
فهم طفرات EGFR الحساسة في NSCLC، وكيفية تفسير الاختبار الجزيئي، وكيف يختلف تضخيم T790M، وC797S، وMET وآليات المقاومة الأخرى.
كيف يؤدي تضخيم جين HER2 إلى تحفيز إشارات المستقبل التأسيسي، وكيف يستغل تراستوزوماب والأجسام المضادة المترافقة مع الأدوية فرط التعبير عن HER2، واستراتيجيات العلاج الناشئة ذات انخفاض HER2.
كيف تقوم طفرات KRAS بقفل سلسلة EGFR → KRAS → BRAF → MEK → ERK في التنشيط التأسيسي، ولماذا كان KRAS غير قابل للتخدير لمدة 40 عامًا، وكيف تعمل مثبطات التساهمية G12C، واستراتيجيات الجمع للتغلب على المقاومة بوساطة EGFR.
تعلم كيف تؤدي الأنواع المختلفة من طفرات الجينات - الطفرات النقطية والحذف والتضخيم والاندماج - إلى الإصابة بالسرطان والأمراض الوراثية، مع أمثلة حقيقية من TP53 وKRAS وBRCA1.
مسار الإشارات EGFR-KRAS-BRAF-MEK-ERK في السرطان
يقوم مسار إشارات EGFR بتحويل ارتباط EGF خارج الخلية إلى إشارات تكاثرية وبقاء داخل الخلايا عبر…
مسار إشارات RAS/MAPK
تعتبر سلسلة RAS/RAF/MEK/ERK (MAPK) واحدة من أقدم مسارات الإشارات التكاثرية والمحفوظة في حقيقيات النوى…
مسار الإشارة PI3K/AKT/mTOR
يدمج مسار PI3K/AKT/mTOR عوامل النمو والمغذيات وإشارات الطاقة لتنظيم بقاء الخلية ونموها.…
منظمات موت الخلايا المبرمج
موت الخلايا المبرمج — موت الخلية المبرمج — هو الآلية النهائية لتثبيط الورم في الخلية، حيث يقضي على الخلايا غير القابلة للإصلاح…
جينات تنظيم دورة الخلية
يخضع انقسام الخلايا لمذبذب كيميائي حيوي مبني من الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs) وتنظيم السيكلين الخاص بها.…
جينات الاستجابة لأضرار الحمض النووي
تتحمل كل خلية بشرية ما يقرب من 70.000 حدث تلف في الحمض النووي يوميًا، بدءًا من الأكسدة الأساسية والتكاثر.…