كيف يعمل تراستوزوماب: استهداف مستقبل HER2

ماذا يفعل HER2 عند تضخيمه

HER2 (ERBB2) عبارة عن مستقبل تيروزين كيناز بدون رابطة معروفة خاصة به؛ وهو يعمل عن طريق الاقتران مع مستقبلات ErbB الأخرى. عندما يتم تضخيم جين HER2، يكون البروتين وفيرًا للغاية بحيث تتزاوج المستقبلات وترسل الإشارات دون الحاجة إلى عامل نمو، مما يؤدي إلى استمرار نشاط PI3K-AKT وRAS-MAPK.

يربط تراستوزوماب منطقة خارجية (المجال IV) من بروتين HER2 على سطح الخلية.

العديد من التأثيرات المتداخلة

يؤدي ربط تراستوزوماب إلى تقليل إشارة HER2، ويعزز الاستيعاب الداخلي وتدهور المستقبل، ويتداخل مع التخلص من المجال خارج الخلية لـ HER2. كما أنه يمنع أيضًا اقتران HER2-HER3 المستقل عن الروابط إلى حد ما.

بشكل حاسم، تقوم منطقة Fc للجسم المضاد بإشراك الخلايا المناعية، مما يؤدي إلى التسمم الخلوي المعتمد على الجسم المضاد حيث تقوم الخلايا القاتلة الطبيعية بتدمير الخلية السرطانية المغلفة. هذه المساهمة المناعية هي جزء من سبب عمل تراستوزوماب.

لماذا يعد اختبار HER2 ضروريًا

يساعد تراستوزوماب فقط الأورام التي تفرط في التعبير عن HER2، والتي يتم تعريفها بواسطة الكيمياء المناعية المعتمدة والتهجين في الموقع. إن إعطائه للمرضى الذين يعانون من مرض سلبي HER2 يعرض المرضى لخطر القلب (يمكن أن يسبب انخفاضًا يمكن عكسه عادةً في وظائف القلب) دون فائدة.

لقد تطور تعريف "HER2-positive" نفسه، وأصبحت فئة "HER2-low" المنفصلة مهمة الآن بالنسبة لمقترنات الدواء والجسم المضاد ولكن ليس للعلاج الأحادي بالتراستوزوماب.

المقاومة والجيل القادم

تنشأ المقاومة من خلال تنشيط مسار PI3K (طفرة PIK3CA، وفقدان PTEN)، والإشارة من مستقبلات أخرى، وحصار HER2 غير الكامل، وفقدان استجابة المستجيب المناعي. أدى هذا إلى تطوير بيرتوزوماب (يمنع اقتران HER2-HER3)، ومثبطات التيروزين كيناز لاباتينيب، ونيراتينيب، وتوكاتينيب، وترافقات الأدوية المضادة للأجسام التي تستخدم تراستوزوماب كوسيلة توصيل لحمولة سامة للخلايا.

يتم الآن استخدام تراستوزوماب في أغلب الأحيان مجتمعًا وليس بمفرده.

اختبار HER2 عمليًا

يتم تحديد حالة HER2 بواسطة الكيمياء المناعية المسجلة من 0 إلى 3+، مع حالات ملتبسة 2+ منعكسة للتهجين في الموقع، والذي يحسب نسخ جين HER2 مقابل سنترومير الكروموسوم 17. تحدد نتيجة 3+، أو التضخيم عن طريق التهجين، المرض الإيجابي HER2 المؤهل للحصول على تراستوزوماب.

للتفسير مخاطر: تلطيخ غير مكتمل داخل الورم، وتأثيرات التثبيت، ونسخ إضافية من الكروموسوم 17، والتمييز بين التضخيم وطفرة نقطة HER2 المنشطة، وهي حالة مختلفة لا يعالجها تراستوزوماب. يمكن أيضًا أن تتغير حالة HER2 بين الورم الرئيسي والانبثاث، لذلك يكون من الضروري أحيانًا إعادة الخزعة.

الجرعات وسلامة القلب والبدائل الحيوية

يتم إعطاء تراستوزوماب عن طريق الوريد أو، في بعض المؤشرات، كجرعة ثابتة من الحقن تحت الجلد، وفقًا لجدول أسبوعي أو ثلاثة أسابيع - لفترة محددة في سرطان الثدي المبكر وحتى تطور المرض المتقدم. يتم قياس الكسر القذفي للبطين الأيسر عند خط الأساس وكل ثلاثة أشهر تقريبًا، ويتم الاحتفاظ بالدواء في حالة السقوط الكبير بدون أعراض أو أي انخفاض في الأعراض؛ عادة ما يتم استعادة الوظيفة بعد توقف مؤقت.

يكون الخطر القلبي أعلى عندما يتداخل تراستوزوماب مع عقار أنثراسيكلين، ولهذا السبب يتم تسلسل الأنظمة بدلاً من دمجها حيثما أمكن ذلك. تمت الموافقة على العديد من البدائل الحيوية للتراستوزوماب وتعتبر متكافئة في الفعالية والسلامة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يربط تراستوزوماب HER2 على سطح الخلية، مما يؤدي إلى قطع الإشارة وتجنيد الخلايا القاتلة الطبيعية لقتل الخلية.
• ·إنه يفيد فقط الأورام الإيجابية لـ HER2 ويحمل مخاطر قلبية يمكن عكسها.
• ·تنشيط مسار PI3K هو طريق مقاومة شائع؛ تعتمد عوامل HER2 الأحدث على تراستوزوماب.