كيف يعمل اتحاد الأجسام المضادة والأدوية: تقديم العلاج الكيميائي المستهدف

المكونات الثلاثة

يوفر الجسم المضاد انتقائية: فهو يربط البروتين الأكثر وفرة في الخلايا السرطانية (HER2، TROP2، Nectin-4، وغيرها). الحمولة عبارة عن دواء سام للخلايا - عادةً ما يكون مثبطًا للأنيبيبات الدقيقة أو مثبط التوبويزوميراز I - وهو شديد السمية بحيث لا يمكن إعطاؤه بشكل نظامي من تلقاء نفسه. يقوم الرابط بجمعهم معًا في مجرى الدم ويطلق الحمولة في المكان الصحيح.

يعد عدد جزيئات الحمولة النافعة لكل جسم مضاد (نسبة الدواء إلى الجسم المضاد) أحد معلمات التصميم الرئيسية.

كيف يعمل التسليم

يدور المترافق، ويربط هدفه على خلية ورم، ويتم أخذه إلى الداخل عن طريق الاستيعاب الداخلي بوساطة المستقبل. داخل الخلية، يتم شق الرابط - عن طريق انخفاض الرقم الهيدروجيني، أو عن طريق الإنزيمات الليزوزومية، أو عن طريق الاختزال - مما يؤدي إلى إطلاق الحمولة، التي تقتل الخلية بعد ذلك بآليتها المعتادة.

يؤدي ذلك إلى تركيز دواء فعال حيث يتم التعبير عن الهدف وتقليل التعرض في مكان آخر، على الرغم من أن الامتصاص خارج الهدف وإطلاق الحمولة في الدورة لا يزال يسبب سميات نموذجية.

تأثير المتفرج

تكون بعض الحمولات، بمجرد إطلاقها، قابلة للنفاذ بالغشاء ويمكن أن تنتشر إلى الخلايا المجاورة. ويعني هذا القتل "المتفرج" أن ADC يمكن أن يؤثر على الخلايا السرطانية التي تعبر عن القليل من المستضد المستهدف أو لا تعبر عنه مطلقًا، طالما أنها تجلس بجوار الخلايا الإيجابية للمستضد.

يعد تأثير المتفرج أحد الأسباب التي تجعل تراستوزوماب ديروكستيكان نشطًا في سرطان الثدي "منخفض HER2"، حيث يوجد HER2 بمستويات منخفضة جدًا بحيث لا يتمكن تراستوزوماب نفسه من العمل.

السمية والمقاومة

تعكس التأثيرات الجانبية لـ ADC كلا من هدف الجسم المضاد والحمولة. مرض الرئة الخلالي مع بعض ADCs المستندة إلى الديروكستيكان، والتأثيرات العينية مع بعض الأنواع الأخرى، ونقص الكريات البيض النموذجي، والغثيان والاعتلال العصبي هي أمثلة تتطلب مراقبة محددة.

يمكن أن تتطور المقاومة من خلال فقدان أو تقليل تنظيم المستضد المستهدف، أو ضعف الاستبطان أو المعالجة الليزوزومية، ومضخات تدفق الدواء التي تزيل الحمولة، والطفرات في الحمولة النافعة.

كيف تم تسجيل انخفاض HER2، ولماذا هو مهم

يتم تعريف انخفاض HER2 على نفس مقياس الكيمياء المناعية المستخدم لمرض HER2 الإيجابي، ولكن من الاتجاه المعاكس: درجة 1+، أو 2+ بدون تضخيم الجينات. إنه ليس اختبارًا منفصلاً، وقد لاحظ علماء الأمراض أن التمييز بين 0 و1+ هو الجزء الأقل قابلية للتكرار في المقياس.

هذه الفئة موجودة لأن تراستوزوماب ديروكستيكان ينتج استجابات ذات معنى في سرطان الثدي منخفض HER2 من خلال قتل المارة، على الرغم من أن مستويات HER2 منخفضة جدًا بالنسبة للتراستوزوماب نفسه. ويجري العمل حاليًا على تحديد ما إذا كانت مجموعة "HER2-فائقة الانخفاض" الأقل تستفيد أيضًا، الأمر الذي من شأنه أن يزيد من ضبابية الانقسام الإيجابي مقابل السلبي.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يجمع ADC بين جسم مضاد مستهدف ورابط وحمولة قوية سامة للخلايا.
• ·يتم استيعابه بواسطة خلايا التعبير عن الهدف، حيث يقوم الرابط بتحرير الحمولة.
• ·تتيح الحمولات المنفذة للغشاء قتل المتفرجين، وهو ما يشكل أساس النشاط في المرض المنخفض لـ HER2.