مقارنة أجيال مثبطات EGFR: الأول والثاني والثالث

الجيل الأول: مثبطات ATP التنافسية العكسية

يرتبط جيفيتينيب وإرلوتينيب بشكل عكسي في جيب ATP الخاص بكيناز EGFR. إنها نشطة للغاية ضد عمليات حذف exon 19 وL858R، لكنها تمنع النوع البري EGFR بدرجة مماثلة، ويتم التغلب على ارتباطها القابل للعكس بسهولة بمجرد أن تزيد طفرة T790M من تقارب الكيناز لـ ATP.

يظهر T790M في ما يقرب من نصف الأورام التي تتطور باستخدام مثبطات الجيل الأول وكان السبب الرئيسي وراء الحاجة إلى جيل آخر.

الجيل الثاني: لا رجعة فيه، Pan-ErbB

يرتبط أفاتينيب وداكوميتينيب تساهميًا ويمنعان عائلة ErbB بأكملها (EGFR، HER2، HER4). يؤدي هذا إلى توسيع النشاط، بما في ذلك ضد بعض طفرات EGFR غير الشائعة، لكن تأثير عموم ErbB التساهمي يزيد أيضًا من سمية الجلد الناتج عن النوع البري والسمية المعوية، مما يحد من الجرعات.

نظرًا لأنها لا تزال ترتبط بالنوع البري بقوة، فإن أدوية الجيل الثاني لا تغطي T790M بشكل موثوق عند الجرعات المسموح بها.

الجيل الثالث: طفرة انتقائية وتساهمية

يعتبر Osimertinib تساهميًا مثل الجيل الثاني ولكنه مصمم لتفضيل EGFR المحسس ومتحول T790M على النوع البري. تسمح هذه الانتقائية الطافرة بالتثبيط الفعال لطفرة المقاومة مع سمية أقل من النوع البري، بالإضافة إلى تعرض أفضل للجهاز العصبي المركزي.

هذا المزيج هو سبب استخدام تثبيط الجيل الثالث غالبًا في الخط الأول بدلاً من حجزه للانتكاس الإيجابي T790M.

المقاومة تتغير مع كل جيل

تعتمد آلية المقاومة السائدة على الدواء. بعد مثبطات الجيل الأول غالبا ما يكون T790M. بعد تثبيط الجيل الثالث، عادة ما يكون T790M غائبًا وتهيمن على الصورة طفرة C797S وتنشيط المسار الالتفافي (MET، HER2، RAS-MAPK، PI3K) والتحول النسيجي.

لذلك تعتمد قرارات التسلسل على التغيير الموجود عند التقدم، وليس على الجيل وحده.

الاختيار العملي والمراقبة

في ممارسة الخط الأول الروتينية لطفرة التوعية الشائعة، يكون مثبط الجيل الثالث هو الاختيار المعتاد على قوة البقاء لفترة أطول وحماية أفضل ضد انتكاسة الدماغ. وتظل الأجيال السابقة ذات صلة عندما لا يتوفر دواء من الجيل الثالث، أو عندما يكون لدى طفرة غير شائعة استجابة موثقة بشكل أفضل للأفاتينيب، أو عندما يهيمن الوصول والتكلفة على القرار.

تركز المراقبة عبر الفصل على الجلد والجهاز الهضمي، وإنزيمات الكبد، و- بالنسبة للأوسيمرتينيب على وجه الخصوص - وظيفة القلب والفاصل الزمني QT. تتم إدارة الإسهال والطفح الجلدي بشكل استباقي، ويفضل تخفيض الجرعة المخطط له بدلاً من الانقطاع المتكرر. يؤدي ضيق التنفس الجديد أو المتفاقم إلى تقييم الالتهاب الرئوي الناجم عن الأدوية قبل مواصلة العلاج.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تكون مثبطات EGFR من الجيل الأول قابلة للعكس وتحافظ على النوع البري بشكل متواضع فقط؛ T790M يهزمهم.
• ·أدوية الجيل الثاني هي أدوية تساهمية وشاملة ErbB ولكنها محدودة بالسمية من النوع البري.
• ·الجيل الثالث من أوسيميرتينيب انتقائي للطفرات، ويغطي T790M والجهاز العصبي المركزي، ويحول المقاومة إلى C797S والمسارات الالتفافية.