مقاومة EGFR بعد أجيال TKI المتعاقبة

المقاومة هي اختيار، وليست طفرة مجدولة

يمكن أن يحتوي الورم على عدة نسائل فرعية قبل العلاج. يؤدي تثبيط EGFR إلى إزالة الخلايا الحساسة ويخلق بيئة انتقائية يمكن أن تتوسع فيها مجموعة مقاومة موجودة مسبقًا أو مكتسبة حديثًا.

لذلك يعتمد التغيير القابل للاكتشاف التالي على عدم تجانس خط الأساس، والتعرض للدواء، ومواقع المرض، وحساسية الفحص وأي نسيج أو عينة بلازما تم اختبارها.

TKIs وT790M الأقدم

تعمل المثبطات العكسية من الجيل الأول على تثبيط طفرات EGFR المسببة للحساسية، لكن استبدال T790M يزيد الحاجز التنافسي أمام ربط الدواء مع الاحتفاظ بإشارة الكيناز. لقد أصبح طريقًا محددًا للمقاومة المكتسبة بعد جيفيتينيب أو إرلوتينيب.

تم تصميم Osimertinib لتثبيط EGFR المحسس ومتحول T790M بشكل أكثر انتقائية من EGFR من النوع البري، مما يؤدي إلى تغيير كل من العلاج والضغط التطوري المطبق على الورم.

أوسيمرتينيب والهروب من الهدف

يشكل أوسيمرتينيب رابطة تساهمية تشتمل على EGFR C797. يزيل استبدال C797S كيمياء السيستين ذات الصلة ويمكن أن يمنع هذا الارتباط التساهمي.

يمكن أن تكون العلاقة الأليلية بين C797S وT790M والمحرك الأصلي مهمة في الملاحظات المختبرية والسريرية، لكن النتيجة الجزيئية وحدها لا تحدد العلاج التالي القياسي.

التجاوز وتغيير النسب

تحافظ بعض الأورام المقاومة على مخرجات المصب دون تغيير موقع ربط أوسيمرتينيب. يمكن أن يوفر تضخيم MET أو HER2 وتغييرات KRAS أو BRAF أو PIK3CA وأحداث المسار الأخرى طرق إشارات بديلة.

تخضع الأورام الأخرى للتحول النسيجي، بما في ذلك تحول الخلايا الصغيرة المرتبطة بسياق TP53 وRB1. يمكن أن يكون أخذ عينات الأنسجة مهمًا عند الاشتباه في حدوث تغيير في النسب لأن الحمض النووي في البلازما لا يظهر الشكل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعكس مسارات المقاومة تاريخ العلاج وبنية استنساخ الورم المتطورة.
• ·يعتبر C797S أحد المسارات المستهدفة بعد تثبيط EGFR التساهمي؛ تجاوز الإشارة والتحويل مشكلتان مختلفتان.
• ·يجب أن يحتفظ اختبار التقدم بالأدوية السابقة والمحرك الأصلي وسياق العينة.