mTORC1 vs mTORC2: مجمعان، وظائف مختلفة

وحدات فرعية مختلفة تحدد كل مجمع

يحتوي كلا المجمعين على كيناز mTOR، وmLST8 ووحدات فرعية مشتركة أخرى، ولكن يختلف الشريك المحدد: يحتوي mTORC1 على RAPTOR، بينما يحتوي mTORC2 على RICTOR وmSIN1. تحدد هذه السقالات الركائز التي يمكن لكل مجمع الوصول إليها.

تم تضخيم RICTOR في عدد قليل من الأورام وتمت دراسته كوسيلة لرفع نشاط mTORC2، في حين أن معظم تعديلات المسار تعمل في اتجاه المنبع وتغذي بشكل رئيسي إلى mTORC1.

ما الذي ينشط mTORC1

يقع mTORC1 عند تقاطع الإشارات. يصل مدخل عامل النمو من خلال PI3K-AKT، الذي يقوم بإيقاف تشغيل مجمع TSC1-TSC2 حتى يتمكن GTPase RHEB الصغير من تنشيط mTORC1. يتم استشعار توفر الأحماض الأمينية بشكل منفصل من خلال Rag GTPases في الليزوزوم.

فقط عند وجود إشارات عامل النمو والمغذيات، يتم تشغيل mTORC1 بشكل كامل. ثم يعزز تخليق البروتين (من خلال S6K1 و4E-BP1)، وتخليق الدهون وإنتاج النوكليوتيدات، ويمنع الالتهام الذاتي.

ما يفعله mTORC2

يتم تنشيط mTORC2 بشكل مباشر أكثر من خلال الارتباط مع الريبوسومات ومنتجات PI3K. وظيفتها الأكثر شهرة هي فسفرة AKT على سيرين 473، وهو مطلوب لنشاط AKT الكامل، إلى جانب موقع PDK1.

ينظم mTORC2 أيضًا كينازات عائلة SGK1 وPKC، مما يؤثر على بقاء الخلية والتمثيل الغذائي والهيكل الخلوي للأكتين. نظرًا لأن mTORC2 يقع في أسفل PI3K ولكن في أعلى AKT، فإنه يقع داخل شبكة ردود الفعل وليس عند نقطة نهاية بسيطة.

لماذا الراباميسين ليس القصة بأكملها

يرتبط Rapamycin ونظائره (everolimus، temsirolimus) بـ FKBP12 ويمنع ركائز mTORC1 جزئيًا فقط، ولا يحجب mTORC2 بشكل حاد. تمت الموافقة على Everolimus لعلاج سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات وسرطان الكلى المتقدم وأورام الغدد الصم العصبية والآفات المرتبطة بـ TSC.

يمكن أن يؤدي تثبيط mTORC1 غير المكتمل وتخفيف حلقة التغذية الراجعة السلبية إلى رفع إشارات PI3K-AKT بشكل متناقض، وهو أحد أسباب تطوير مثبطات كيناز mTOR التنافسية لـ ATP، والتي أصابت كلا المجمعين.

ملاحظات التفسير

قد يشير التقرير إلى التغييرات في MTOR نفسه، أو في TSC1/TSC2، أو في RICTOR. تعمل هذه العناصر في نقاط مختلفة وليست متكافئة، كما أن تنشيط طفرات MTOR غير شائع بالنسبة للآفات الأولية.

لا يتم قياس نشاط مسار mTOR بشكل روتيني كمؤشر حيوي تنبؤي، وتصف تعديلات المسار تبعية، وليس تعليمات علاجية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يحفز mTORC1 (RAPTOR) النمو البنائي من خلال إشارات المغذيات وعوامل النمو.
• ·يكمل mTORC2 (RICTOR) تنشيط AKT ويشكل إشارات البقاء.
• ·تعمل مضاهئات الرابامايسين بشكل أساسي على تثبيط mTORC1 ويمكن أن تؤدي إلى ردود فعل أولية.
• ·تعديلات MTOR وTSC1/2 وRICTOR غير قابلة للتبديل.