TSC1 وTSC2: مكابح المنبع لـ mTORC1

كيف يعمل المجمع

يشكل TSC1 (hamartin) وTSC2 (tuberin) مركبًا، مع وحدة فرعية ثالثة TBC1D7. يعمل TSC2 كبروتين منشط لـ GTPase لـ GTPase RHEB الصغير، مما يبقي RHEB في حالته غير النشطة المرتبطة بالناتج المحلي الإجمالي.

مطلوب RHEB نشط ومرتبط بـ GTP لتشغيل mTORC1 في الليزوزوم. لذلك عندما يعمل مجمع TSC، يتم الضغط باستمرار على mTORC1؛ عند فقدانه، يظل RHEB نشطًا وتعمل إشارة mTORC1 بشكل مرتفع.

دمج الإشارات

مجمع TSC هو مركز تكامل الإشارة. إشارات عامل النمو من خلال AKT وERK تُفسفر TSC2 لمنعه، مما يفضل النمو. ينشط إجهاد الطاقة AMPK، الذي يفسفر TSC2 لتقوية المكابح وإيقاف mTORC1.

يتيح ذلك لمعقد واحد التوفيق بين الإشارات المؤيدة للنمو والإجهاد قبل أن يصل إلى mTORC1.

مجمع التصلب الحدبي

تسبب متغيرات فقدان وظيفة السلالة الجرثومية في TSC1 أو TSC2 مرض التصلب الحدبي المعقد، وهي حالة جسمية سائدة مع أورام حميدة في الدماغ والجلد والقلب والرئتين والكلى، إلى جانب سمات الصرع والطب النفسي العصبي.

تمت الموافقة على مثبطات mTOR (إيفيروليموس، سيروليموس) للعديد من مظاهر TSC، بما في ذلك ورم الخلايا النجمية العملاقة تحت البطانة العصبية، والورم الشحمي الوعائي الكلوي والورم العضلي الوعائي اللمفي، لأن هذه الآفات مدفوعة مباشرة بواسطة mTORC1 غير المقيد.

فقدان TSC في السرطان المتقطع

تحدث تغيرات TSC1 أو TSC2 الجسدية في عدد قليل من سرطانات المثانة، وأورام الكلى بما في ذلك مجموعة فرعية ذات نشاط mTORC1 مرتفع، وسرطانات أخرى. وصفت تقارير الحالة والسلاسل الصغيرة الاستجابات لمثبطات mTOR في الأورام التي تم تغييرها بواسطة TSC.

الدليل هو الأقوى باعتباره مبررًا بيولوجيًا؛ لا تعد حالة TSC علامة بيولوجية تنبؤية يتم التحقق من صحتها على نطاق واسع عبر أنواع الأورام.

ملاحظات التفسير

ينبغي تصنيف متغير TSC1 أو TSC2 من حيث القدرة المرضية وتقييم ما إذا كان سلالة جرثومية أو جسدية، حيث أن اكتشاف السلالة الجرثومية له آثار على الفرد والعائلة لا يوجد بها اكتشاف الورم الجسدي.

يرتبط فقدان الأليل الثاني في الورم بما إذا كان المسار قد تم تحريره بالفعل أم لا.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم TSC1-TSC2 بتعطيل RHEB وهو المكابح الرئيسية في mTORC1.
• ·يقوم AKT وERK بتحرير الفرامل؛ AMPK يعززه تحت ضغط الطاقة.
• ·يؤدي فقدان السلالة الجرثومية TSC1/TSC2 إلى التصلب الحدبي، حيث تتم الموافقة على مثبطات mTOR لآفات محددة.
• ·يعد فقدان TSC الجسدي مبررًا بيولوجيًا لتثبيط mTOR، وليس علامة حيوية موثقة للسرطان الشامل.