طفرة AKT1 E17K: منشط مباشر لـ AKT

كيف يتم تنشيط AKT عادة

يحتوي AKT على مجال تماثل بليكسترين (PH) الذي يربط الدهون PIP3. عندما يصنع PI3K PIP3 في الغشاء، يتم تجنيد AKT هناك، ويتغير شكله، ويتم فسفرته بواسطة PDK1 وmTORC2 ليصبح نشطًا بالكامل.

PTEN عادةً ما يبقي PIP3 منخفضًا، لذلك يتتبع نشاط AKT التوازن بين PI3K وPTEN.

ما هي التغييرات في E17K

يقع استبدال E17K في مجال PH ويزيد من تقاربه مع فوسفوينوسيتيدات الغشاء، بما في ذلك PIP2. يتيح ذلك إمكانية توطين AKT على الغشاء وتنشيطه حتى عندما يكون خرج PI3K منخفضًا.

في الواقع، يقوم E17K بفصل تنشيط AKT عن الإشارة الأولية، مما ينتج نشاط المسار التأسيسي من تغيير حمض أميني واحد.

مكان حدوثه

تم العثور على AKT1 E17K في ما يقرب من 3 إلى 6 بالمائة من سرطانات الثدي وبترددات أقل في سرطانات بطانة الرحم والمبيض والرئة وغيرها. ويحدث أيضًا كطفرة فسيفسائية في متلازمة بروتيوس اضطراب فرط النمو.

يميل إلى أن يكون حصريًا بشكل متبادل مع طفرات PIK3CA وفقدان PTEN، بما يتوافق مع تقارب الثلاثة جميعًا على نفس المسار.

الصلة بالعلاج

تقوم مثبطات AKT مثل capivasertib بربط الكيناز مباشرة، بحيث يمكنها العمل على الإشارات التي يحركها E17K. في تجربة CAPItello-291، أدى الكابيفاسيرتيب مع المكمل إلى تحسين النتائج في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات مع تعديلات PIK3CA أو AKT1 أو PTEN.

تكون بعض مثبطات AKT المتفارغة أقل فعالية ضد E17K لأن الطفرة تغير تفاعلات المجال، لذا فإن فئة المثبط مهمة.

ملاحظات التفسير

يجب قراءة استدعاء AKT1 E17K مع جزء الأليل المتغير وما إذا كان من المحتمل أن يكون نسيليًا، إلى جانب نوع الورم وأي تعديلات مشتركة.

تعتبر الطفرة حدثًا لتنشيط المسار؛ يعتمد قرار استخدام مثبط AKT على السياق السريري والمؤشرات المعتمدة، وليس الطفرة وحدها.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يعمل AKT1 E17K على زيادة ربط الدهون في مجال PH، مما يؤدي إلى تنشيط AKT بدون إشارات PI3K الأولية.
• ·إنه غير شائع ولكنه ينتشر عبر سرطان الثدي وبطانة الرحم وسرطانات أخرى.
• ·عادة ما يكون ذلك متنافيًا مع طفرة PIK3CA وفقدان PTEN.
• ·يمكن لمثبطات AKT التنافسية لـ ATP مثل capivasertib أن تستهدف الإشارات التي تحركها E17K.