المؤشرات الحيوية لمسار PI3K: PIK3CA وPTEN وAKT1 وما بعدها

مسار واحد، ونقاط دخول متعددة

ينتج PI3K الدهون PIP3، التي تقوم بتجنيد AKT في الغشاء من أجل التنشيط؛ يقوم PTEN بإزالة PIP3 ويعارض العملية برمتها. في المصب، يدفع AKT وmTORC1 النمو والتمثيل الغذائي والبقاء على قيد الحياة.

نظرًا لأنه يمكن تشغيل المسار عند المستقبل، عند PI3K، عن طريق فقدان PTEN، أو عند AKT، لا يوجد اختبار جين واحد يلتقط حالة المسار. غالبًا ما تسرد التقارير العديد من النتائج التي يجب تقييمها معًا.

طفرات PIK3CA

يقوم PIK3CA بتشفير الوحدة الفرعية الحفزية p110-alpha لـ PI3K. تتجمع الطفرات المنشطة في عدد قليل من النقاط الساخنة وهي شائعة في سرطانات الثدي وبطانة الرحم والقولون والمستقيم والرأس والرقبة وعنق الرحم.

في سرطان الثدي المتقدم الإيجابي لمستقبل الهرمونات والسالب HER2، يتم استخدام طفرة منشطة PIK3CA في أنسجة الورم أو الحمض النووي للورم المنتشر لاختيار مثبط PI3K-alpha ألبيليسيب. خارج ذلك، يكون تحديد القيمة التنبؤية أقل رسوخًا.

خسارة PTEN

يمكن فقدان PTEN عن طريق الطفرة، أو عن طريق الحذف، أو عن طريق تقليل التعبير البروتيني من خلال آليات أخرى. ويتم اكتشافها على التوالي عن طريق التسلسل، وعن طريق تحليل أرقام النسخ، وعن طريق الكيمياء المناعية، وهي لا تتفق دائمًا.

يؤدي فقدان PTEN إلى تنشيط المسار بشكل أساسي وقد تم استكشافه كمؤشر حيوي لمثبطات AKT، لكن يظل توحيد المقايسة والتسجيل من التحديات، لذلك يجب أن تصاحب الطريقة دائمًا النتيجة.

AKT1 والتعديلات الأخرى

تقوم طفرة AKT1 E17K المتكررة بتنشيط AKT مباشرة عن طريق تغيير رابط الغشاء الخاص به. إنه أمر غير شائع ولكنه موجود في سرطان الثدي وبطانة الرحم وسرطانات أخرى. تحدث أيضًا تضخيمات AKT2 وAKT3.

في تجربة CAPItello-291، أظهر مثبط AKT capivasertib مع المكمل فائدة في سرطان الثدي الإيجابي لمستقبل الهرمونات مع تعديلات PIK3CA، أو AKT1، أو PTEN، حيث تم التعامل معها كمجموعة مجمعة تم تغيير المسار.

قراءة تقرير المسار

لاحظ الجين الذي تم تغييره، والمتغير المحدد أو تغيير رقم النسخة، والمقايسة المستخدمة، وما إذا كانت العينة عبارة عن نسيج أم دم. إن المتغير الفرعي النسيلي عند جزء أليل منخفض ليس هو نفسه المحرك النسيلي.

التغييرات المتزامنة مهمة: على سبيل المثال، ارتبط فقدان PTEN المتزامن بانخفاض الفائدة من بعض مثبطات المسار في التحليلات بأثر رجعي.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يمكن تنشيط مسار PI3K في عدة نقاط، لذلك لا يحدد أي جين حالته.
• ·تؤدي طفرة PIK3CA إلى اختيار ألبيليسيب في سرطان الثدي المتقدم الإيجابي للموارد البشرية.
• ·يعتمد فقدان PTEN على الطريقة (التسلسل، رقم النسخة، الكيمياء النسيجية المناعية).
• ·تقوم تجارب Capivasertib بتجميع تعديلات PIK3CA وAKT1 وPTEN معًا باعتبارها مسارًا متغيرًا.