نقاط طفرة PIK3CA: تغييرات المجال الحلزوني والكيناز

هيكل p110-alpha

يقوم PIK3CA بتشفير p110-alpha، الوحدة الفرعية الحفزية لـ PI3K، والتي يتم فحصها عادةً بواسطة الوحدة الفرعية التنظيمية p85. يحتوي p110-alpha على عدة مجالات، بما في ذلك المجال الحلزوني ومجال كيناز الطرف C.

تزعج الطفرات السرطانية القيود المفروضة على الإنزيم بدلاً من خلق نشاط جديد، ولهذا السبب تتجمع حيث يتم إجراء الاتصالات التنظيمية.

النقاط الساخنة للمجال الحلزوني (E542K، E545K)

تؤدي الطفرات عند الكودونات 542 و545 في المجال الحلزوني إلى كسر الاتصال المثبط بين p110-alpha وp85. يؤدي هذا إلى تحرير الإنزيم من القمع بوساطة p85 مع ترك اعتماده على RAS-GTP سليمًا إلى حد كبير.

تعد هذه الطفرات من بين تغيرات PIK3CA الأكثر شيوعًا في سرطان الثدي وسرطانات أخرى.

نقطة اتصال مجال كيناز (H1047R)

تعمل طفرة H1047R في مجال الكيناز بشكل مختلف. إنه يغير اتجاه المنطقة الحفزية وتفاعلها مع الغشاء، مما يزيد من نشاطها بطريقة مستقلة إلى حد كبير عن ارتباط RAS.

يمكن أن يكون لـ H1047R وطفرات المجال الحلزوني بالتالي إشارات مختلفة إلى حد ما، وفي النماذج المختبرية، حساسيات مختلفة لمثبطات معينة.

الطفرات غير النشطة والمتعددة

بعيدًا عن النقاط الساخنة الكلاسيكية، تحدث طفرات تنشيطية نادرة في جميع أنحاء الجين، وتحمل بعض الأورام طفرات PIK3CA في نفس الأليل، والتي يمكن أن تنتج تنشيط مسار أقوى من أي منهما بمفرده.

الاختبارات التي تقوم فقط بالإبلاغ عن النقاط الساخنة الشائعة قد تفوتها، لذا يكون اتساع نطاق الاختبار مهمًا عندما تكون النتيجة سلبية.

الاختبار والتفسير

اختبار PIK3CA لأهلية ألبيليسيب في سرطان الثدي يمكن أن يستخدم أنسجة الورم أو الحمض النووي للورم المنتشر، وتعتبر قائمة محددة من المتغيرات المنشطة مؤهلة. البديل ذو الأهمية غير المؤكدة في PIK3CA ليس نتيجة مؤهلة.

الكودون المحدد، وجزء الأليل وما إذا كان هناك أكثر من طفرة PIK3CA واحدة كلها تستحق التسجيل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تتركز طفرات PIK3CA في النقاط الساخنة الحلزونية (E542K، E545K) والكيناز (H1047R).
• ·الطفرات الحلزونية تعطل ضبط النفس p85؛ H1047R يغير مشاركة الغشاء.
• ·تحمل بعض الأورام طفرات PIK3CA مزدوجة مع تنشيط أقوى.
• ·فقط متغيرات التنشيط المحددة هي المؤهلة للحصول على ألبيليسيب؛ لا يوجد VUS.