مسار الأدينوزين: مستقبلات CD39 وCD73 وA2A

سلسلة الانزيمات

يقوم الإنزيم الخارجي CD39 بإزالة الفوسفات من ATP خارج الخلية لتكوين AMP، ثم يقوم CD73 بإزالة آخر الفوسفات لصنع الأدينوزين. يتم التعبير عن كلا الإنزيمين في العديد من الخلايا السرطانية، وعلى الخلايا التائية التنظيمية، وعلى الخلايا النخاعية القمعية.

والنتيجة هي التحول من بيئة غنية بـ ATP مؤيدة للالتهابات إلى بيئة غنية بالأدينوزين مضادة للالتهابات، وتتركز حيث تعمل على علاج الورم بشكل أفضل.

كيف يقوم الأدينوزين بقمع المناعة

يعمل الأدينوزين بشكل رئيسي من خلال مستقبل A2A على الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية. يؤدي تفاعل المستقبلات إلى زيادة AMP الدوري داخل الخلايا، مما يضعف إشارات مستقبلات الخلايا التائية، ويقلل إنتاج السيتوكينات والسمية الخلوية، ويفضل التمايز التنظيمي على المستجيب.

يؤدي نقص الأكسجة إلى تضخيم المسار بأكمله: يزيد HIF-1 من تعبير CD73 وإنتاج الأدينوزين، مما يربط قلب الورم ضعيف الأكسجين بكبت المناعة الموضعي.

الحالة العلاجية

تم اختبار الأجسام المضادة CD73 ومثبطات CD39 ومضادات مستقبل A2A ذات الجزيئات الصغيرة، غالبًا بالاشتراك مع حصار PD-1. أظهرت بعض التجارب المبكرة إشارات للنشاط، خاصة في الأورام ذات التعبير الجيني العالي لمسار الأدينوزين، ولكن لم تتم الموافقة على أي عامل في هذه الفئة.

تم استكشاف توقيع التعبير الجيني للأدينوزين كوسيلة لاختيار المرضى، على الرغم من أنه ليس تشخيصًا مصاحبًا تم التحقق من صحته.

لماذا لا يزال المسار متبعًا

على الرغم من نكسات التجارب، يظل محور الأدينوزين جذابًا لأنه نقطة التقاء: نقص الأكسجة، والأورام ذات مستويات CD73 العالية، والخلايا التائية التنظيمية وإطلاق ATP من الخلايا الميتة كلها تغذيه، لذا فإن حظره يمكن أن يخفف العديد من المدخلات القمعية في وقت واحد. وقد أظهرت المجموعات الفرعية ذات التعبير العالي عن بصمة الأدينوزين أوضح الإشارات، وهو ما يشكل كيفية تسجيل التجارب الأحدث.

المكان المحتمل لهذه الأدوية، إن وجدت، هو في مجموعات — مع حصار PD-1، مع العوامل التي تزيد من إطلاق ATP مثل العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي، أو مع العلاجات التي تقلل من نقص الأكسجة. لم تتم الموافقة على أي منها، ويعد توقيع التعبير الجيني للأدينوزين أداة اختيار بحثية وليس تشخيصًا معتمدًا.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم CD39 وCD73 بتحويل ATP المنشط للمناعة إلى أدينوزين مثبط للمناعة في الورم.
• ·يعمل الأدينوزين من خلال مستقبل A2A لتثبيط وظيفة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية، ويعمل نقص الأكسجة على تضخيمها.
• ·الأدوية المضادة لـ CD73 وCD39 وA2A قيد التجارب، بشكل رئيسي مع مثبطات نقطة التفتيش، ولكن لم تتم الموافقة على أي منها.