مثيلة الحمض النووي في السرطان: الإسكات وعدم الاستقرار

تغييران متعاكسان في وقت واحد

تحافظ الخلايا الطبيعية على معظم المناطق المحفزة كثيفة CpG (جزر CpG) غير ميثلية ونشطة، بينما تقوم بميثيل العناصر المتكررة وصحارى الجينات لإبقائها هادئة. السرطان يعكس هذا على كلا الجبهتين.

يعمل فرط الميثيل البؤري لمحفزات تثبيط الورم، على سبيل المثال CDKN2A، MLH1 أو BRCA1، على إسكات تلك الجينات بنفس فعالية الحذف. في الوقت نفسه، يعمل نقص الميثيل الشامل على إعادة تنشيط العناصر القابلة للانتقال، ويعزز عدم استقرار الكروموسومات ويمكنه تشغيل الجينات التي يجب إيقافها.

كيف تنشأ

تتم كتابة الميثيل بواسطة إنزيمات DNMT ويتم عكسها عبر إنزيمات TET. إن التعبير المتغير أو الطفرة لهذه التغيرات، والتغيرات الأيضية التي تؤثر على العوامل المساعدة التي تحتاجها، والطفرات في منظمات الكروماتين التي توجهها كلها تساهم في ذلك.

تعد طفرات IDH1 وIDH2 مثالًا واضحًا: يثبط المستقلب oncometabolite الذي تنتجه إنزيمات TET وديميثيلاز Jumonji، مما يسبب النمط الظاهري لفرط الميثيل.

استخدامات التشخيص والكشف

أصبح تحديد المثيلة على مستوى الجينوم الآن مصنفًا روتينيًا لأورام الجهاز العصبي المركزي والأورام اللحمية، وغالبًا ما يحل الحالات التي لا يستطيع علم الأنسجة حلها. اختبارات مثيلة الجين الواحد مثل علاج دليل حالة المروج MGMT في ورم أرومي دبقي.

تعد أنماط المثيلة في الحمض النووي المنتشر أساسًا للعديد من اختبارات الاكتشاف المبكر للسرطان المتعدد، لأنها يمكن أن تشير إلى وجود الورم والنسيج الأصلي له.

من المثيلة إلى العلاج

مثيلة الحمض النووي قابلة للتخدير بطريقة محدودة. تستنزف عوامل نقص الميثيل الآزاسيتيدين وديسيتابين DNMT1 وهي قياسية في متلازمات خلل التنسج النقوي عالية الخطورة، ومع فينيتوكلاكس، في سرطان الدم النخاعي الحاد؛ وكان تأثيرها في الأورام الصلبة ضعيفاً. تعمل مثبطات IDH بشكل غير مباشر على تقليل فرط الميثيل الناجم عن IDH المتحول.

أحيانًا ما يكون اكتشاف محفز فرط الميثيل في التقرير مفيدًا بشكل مباشر — حالة MGMT في الورم الأرومي الدبقي هي الحالة الأكثر وضوحًا — لكنه في أغلب الأحيان يفسر سبب صمت مثبط الورم على الرغم من التسلسل السليم، أو يدعم تصنيف الورم القائم على المثيلة. تمت تغطية الجانب الدوائي في دليل عوامل نقص الميثيل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تجمع السرطانات بين فرط الميثيل المحفز البؤري ونقص الميثيل على مستوى الجينوم.
• ·يمكن لفرط الميثيل المعزز إسكات مثبطات الورم تمامًا مثل الطفرة أو الحذف.
• ·يتم استخدام تحليل الميثيل لتصنيف الورم ولاكتشاف سرطان الحمض النووي المنتشر.