عوامل نقص الميثيل: أزاسيتيدين وديسيتابين

كيف يعملون

عند الجرعات المنخفضة المستخدمة سريريًا، تعمل هذه الأدوية بشكل رئيسي من خلال نقص الميثيل بدلاً من السمية الخلوية المباشرة. يتم دمجها في الحمض النووي بدلاً من السيتيدين، وتشكل رابطة تساهمية لا رجعة فيها مع DNMT1 أثناء محاولتها نسخ نمط المثيلة إلى الشريط الجديد.

يتم بعد ذلك تحلل DNMT1، لذلك يؤدي كل انقسام خلية لاحق إلى تخفيف المثيلة بشكل أكبر. يمكن إعادة التعبير عن الجينات الصامتة، بما في ذلك بعض مثبطات الورم والجينات التي تجعل خلايا سرطان الدم أكثر وضوحًا لجهاز المناعة.

أين يتم استخدامها

يعد الآزاسيتيدين والديسيتابين معيارين قياسيين لمتلازمات خلل التنسج النقوي عالية الخطورة وسرطان الدم النقوي المزمن. في سرطان الدم النخاعي الحاد، يُستخدم الآن الآزاسيتيدين مع مثبط BCL2 فينيتوكلاكس على نطاق واسع للمرضى غير المناسبين للعلاج الكيميائي المكثف.

مزيج فموي من ديسيتابين مع سيدازوريدين، والذي يمنع تحلله في القناة الهضمية، يسمح بتناول الجرعات للمرضى الخارجيين.

ما يمكن توقعه

عادة ما تكون الاستجابات بطيئة، وغالبًا ما تستغرق من أربع إلى ست دورات، ويستمر العلاج طالما أنه يعمل. يعد التدهور المبكر في تعداد الدم أمرًا شائعًا ولا يشير بالضرورة إلى الفشل.

تقوم هذه العوامل بتعديل مسار المرض ويمكن أن تحسن البقاء على قيد الحياة في التجمعات السكانية التي تمت دراستها ولكنها ليست علاجية من تلقاء نفسها، ويميل المرض المتحور TP53 إلى الاستجابة بشكل أقل استدامة.

الاستخدام العملي والقيود

يتم إعطاء الآزاسيتيدين عن طريق الحقن تحت الجلد أو التسريب لمدة سبعة أيام من دورة مدتها 28 يومًا؛ يستخدم ديسيتابين جدولًا زمنيًا مدته خمسة أيام، وتؤدي تركيبة ديسيتابين-سيدازوريدين عن طريق الفم إلى تكرار التعرض بدون خط وريدي. السمية الرئيسية هي كبت نقي العظم، مع حدوث تفاعلات في موقع الحقن والغثيان والتعب أيضًا.

هناك حدان يشكلان التوقعات. ويستغرق ظهور الفائدة أشهرا، لذلك لا يتم إيقاف العلاج مبكرا لبطء الاستجابة، ويستمر أثناء مفعوله لأن التوقف عادة يؤدي إلى الانتكاس. يستجيب مرض النخاع النخاعي المتحول TP53 ولكن نادرًا ما يكون دائمًا، كما أن إضافة فينيتوكلاكس هو الآن الخيار الأكثر نشاطًا في سرطان الدم النخاعي الحاد.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يحبس الآزاسيتيدين والديسيتابين ويستنزفان DNMT1، مما يتسبب في فقدان تدريجي لمثيلة الحمض النووي.
• ·وهي قياسية لمتلازمات خلل التنسج النقوي عالية الخطورة، ومع الفينيتوكلاكس، لابيضاض الدم النقوي الحاد.
• ·تتطور الاستجابات على مدار عدة أشهر ولا تكون علاجية بشكل عام وحدها.