الإطالة البديلة للتيلوميرات: الخلود المستقل عن التيلوميراز

آلية قائمة على إعادة التركيب

في الخلايا الإيجابية لـ ALT، تعمل التيلوميرات كقوالب لبعضها البعض أثناء تخليق الحمض النووي بوساطة إعادة التركيب، لذلك يتم الحفاظ على طول التيلومير أو تمديده بدون التيلوميراز. تشمل السمات المميزة أطوال التيلومير غير المتجانسة للغاية، ودوائر الحمض النووي التيلوميري خارج الصبغي، والأجسام النووية المرتبطة بـ ALT.

يمكن اكتشاف هذه الميزات من خلال اختبارات متخصصة مثل تهجين التيلومير في الموقع ومقايسات الدائرة C، والتي تكون في الغالب أدوات بحثية أو مختبرية مرجعية.

اتصال ATRX وDAXX

يشكل ATRX وDAXX مركبًا يقوم بترسيب متغير الهستون H3.3 في مناطق متكررة بما في ذلك التيلوميرات. يؤدي فقدان أي من البروتينين إلى زعزعة استقرار الكروماتين التيلوميري ويوجد في الغالبية العظمى من الأورام الإيجابية لـ ALT، على الرغم من أن الفقد وحده لا يكفي لتكوين ALT.

نظرًا لأنه يمكن تقييم فقدان ATRX أو DAXX بواسطة الكيمياء المناعية، فإنه غالبًا ما يستخدم كعلامة بديلة في علم الأمراض.

ما هي الأورام التي تستخدمه

يتم إثراء ALT في أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية، والعديد من الأورام اللحمية بما في ذلك الساركوما العظمية والساركوما العضلية الأملس، والورم الأرومي الدبقي لدى الأطفال والورم الأرومي العصبي. في أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية، ارتبط فقدان ATRX أو DAXX وALT بسلوك أكثر عدوانية.

من غير المتوقع أن تؤثر الاستراتيجيات الموجهة للتيلوميراز على الأورام الإيجابية لـ ALT، وهو أحد الأسباب العملية لدراسة التمييز.

الآثار العملية والبحثية

يعد الاستخدام العملي الفوري لتقييم ALT بمثابة إنذار في بيئات محددة - لا سيما أورام الغدد الصم العصبية البنكرياسية، حيث يشير فقدان ATRX أو DAXX وALT إلى مرض أكثر عدوانية - وكدليل على استعداد الورم الأساسي المرتبط بـ ATRX عندما يكون الفقد في السلالة الجرثومية.

من الناحية العلاجية، يعد ALT هدفًا بحثيًا وليس علاجًا. تعتمد الخلايا الإيجابية لـ ALT بشكل كبير على كيناز ATR وعلى مسارات محددة لإعادة التركيب وإجهاد التكرار، ويجري استكشاف مثبطات ATR والعوامل ذات الصلة قبل السريرية وفي التجارب المبكرة لهذه المجموعة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يحافظ ALT على التيلوميرات عن طريق إعادة التركيب بدلاً من التيلوميراز، في 10 إلى 15 بالمائة من السرطانات.
• ·ويرتبط ارتباطًا وثيقًا بفقد ATRX أو DAXX، والذي يمكن فحصه بواسطة الكيمياء المناعية.
• ·وهو شائع في أورام الغدد الصم العصبية والأورام اللحمية وبعض أورام المخ لدى الأطفال.