مثبطات HDAC في السرطان: أين تعمل وأين لا تعمل

آلية واسعة

هناك 18 HDACs بشرية في عدة فئات. يؤدي تثبيطها إلى رفع أستلة الهيستون وإعادة تنشيط بعض الجينات الصامتة، لكن HDACs تعمل أيضًا على نزع أسيتيل عوامل النسخ، والمرافقات، والتوبولين، وبروتينات إصلاح الحمض النووي، وبالتالي فإن الأدوية لها تأثيرات واسعة النطاق على وظيفة البروتين واستقراره.

في الخلايا السرطانية الحساسة، يؤدي هذا إلى توقف الدورة الخلوية، والتمايز، وموت الخلايا المبرمج، جزئيًا من خلال إعادة التعبير عن الجينات المؤيدة للموت المبرمج والجينات المثبطة للدورة الخلوية.

الاستخدامات المعتمدة

تمت الموافقة على فورينوستات وروميديبسين لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا التائية الجلدية، وروميديبسين وبيلينوستات لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا التائية المحيطية، وقد تم استخدام البانوبينوستات مع بورتيزوميب وديكساميثازون في المايلوما المتعددة. يبدو أن الأورام اللمفاوية في الخلايا التائية تعتمد بشكل غير عادي على المسارات التي تزعجها هذه الأدوية.

تمت الموافقة على تشيدامايد في بعض البلدان لمؤشرات الخلايا التائية الطرفية وسرطان الثدي.

نشاط محدود للورم الصلب

على الرغم من الاختبارات المكثفة، أظهرت مثبطات HDAC القليل من نشاط العامل الفردي في الأورام الصلبة الشائعة، وغالبًا ما كانت التجارب المركبة محدودة بسبب السمية المتداخلة مثل التعب وقلة الكريات والتأثيرات القلبية.

الأسباب ليست مفهومة تمامًا ولكن من المحتمل أن تتضمن اتساع نطاق الآلية وعدم وجود علامة حيوية تنبؤية لاختيار المرضى.

أحدث الاتجاهات والمجموعات

تحول الاهتمام نحو مثبطات HDAC الانتقائية ذات الشكل الإسوي، والتي تهدف إلى الحفاظ على التأثيرات المفيدة مع تقليل التعب وقلة الكريات الناتجة عن تثبيط HDAC الشامل. تم اختبار العوامل الانتقائية لـ HDAC6 ودواء إنتينوستات الانتقائي من الفئة الأولى بهذه الطريقة، وقد تم اختبار الأخير بشكل رئيسي مع علاج الغدد الصماء أو العلاج المناعي في سرطان الثدي، دون تغيير الرعاية القياسية بعد.

أقوى مبرر منطقي للتركيبة هو مع عوامل نقص الميثيل في مرض النخاع الشوكي ومع مثبطات نقاط التفتيش المناعية، حيث أن تثبيط HDAC يمكن أن يزيد من عرض مستضد الورم ويغير البيئة المناعية الدقيقة. النتائج حتى الآن مختلطة، ولم تصبح أي مجموعة من مثبطات HDAC قياسية في الورم الصلب.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل مثبطات HDAC على رفع أستلة البروتين على نطاق واسع، مما يؤثر على الهستونات والعديد من الأهداف غير الهيستونية.
• ·تمت الموافقة عليها بشكل أساسي لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية في الخلايا التائية، وفي تركيبة مع المايلوما المتعددة.
• ·كان نشاط الورم الصلب مخيبا للآمال ولا توجد علامة حيوية تنبؤية ثابتة.