مثبطات برومودومين BET: استهداف إدمان النسخ

قراءة علامة الأسيتيل

أستلة هيستون، المضافة بواسطة ناقلات الأسيتيل وإزالتها بواسطة مزيلات الأسيتيل، تعمل على تفكيك الكروماتين وإنشاء مواقع إرساء لبروتينات البرومودومين. يربط BRD4 هذه المواقع ويجند عامل استطالة النسخ الإيجابي P-TEFb، ويطلق بوليميريز RNA المتوقف مؤقتًا بحيث يستمر النسخ.

الجينات التي تسيطر عليها مجموعات كبيرة من المعززات، والتي تسمى المعززات الفائقة، تعتمد بشكل خاص على BRD4، وهذا هو السبب في أن تثبيط BET يقلل بشكل تفضيلي من التعبير عن مجموعة فرعية من الجينات التي تعتمد على المحسنات بشكل كبير.

لماذا تم تطويرها

أظهر مركب الأداة JQ1 أن إزاحة BRD4 يثبط بقوة نسخ MYC في نماذج سرطان الخط المتوسط ​​NUT، والورم النقوي المتعدد، وسرطان الدم الحاد. تعمل مثبطات BET أيضًا على تشتيت محاور الحمض النووي خارج الصبغي التي تستخدمها بعض الأورام لتضخيم الجينات المسرطنة والتعبير عنها.

أعطى هذا مبررًا لاستهداف MYC بشكل غير مباشر، نظرًا لأن MYC نفسه كان من الصعب جدًا تعاطيه.

الواقع السريري

دخلت مثبطات BET المتعددة تجارب في علاج سرطانات الدم والسرطانات الصلبة. كان نشاط العامل الفردي متواضعًا بشكل عام، وقد أدت السميات التي تحد من الجرعة، بما في ذلك نقص الصفيحات والتأثيرات المعدية المعوية، إلى تقييد النمو.

تركز الجهود الحالية على التركيبات والمركبات الأكثر انتقائية والجزيئات المحللة. لا يوجد مثبط BET في علاج السرطان القياسي في الوقت الحاضر.

حيث لا يزال تثبيط BET يبدو واعدًا

كانت أوضح الإشارات في سرطان NUT، وهو سرطان نادر يتم تحديده بواسطة اندماج BRD4-NUT حيث يعارض الدواء بشكل مباشر السائق، وفي التليف النقوي، حيث تم دمج مثبط BET pelabresib مع ruxolitinib في تجارب المرحلة المتأخرة. تتناسب هذه السياقات الضيقة مع الدرس العام القائل بأن مثبطات BET تعمل بشكل أفضل عندما يكون الورم مدمنًا على المحسنات بشكل غير عادي.

تهدف أساليب الجيل الثاني إلى توسيع النافذة العلاجية: مثبطات انتقائية لبرومودوم واحد من BRD4، ومتحللات البروتين BET التي تزيل البروتين بالكامل وتظهر كبتًا أعمق للهدف في النماذج. ما إذا كان هؤلاء سيتغلبون على نقص الصفيحات الذي حد من الجيل الأول لا يزال قيد الاختبار.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تقوم بروتينات BET بقراءة أستلة الهيستون وتحفيز استطالة النسخ، خاصة عند المعززات الفائقة.
• ·تعمل مثبطات BET على قمع الجينات المسرطنة التي تحركها المعززات مثل MYC وتعطل محاور نسخ ecDNA.
• ·كان النشاط السريري حتى الآن محدودًا بسبب تأثير العامل المفرد المتواضع والسمية.