باكس وباك: حراس بوابة الميتوكوندريا لموت الخلايا المبرمج

عائلة BCL-2 في ثلاث مجموعات

تنقسم العائلة إلى مؤثرات (BAX، BAK، وBOK الأقل دراسة)، ومضادات موت الخلايا المبرمج (BCL2، BCL-XL، MCL1، BCL-W، BFL-1)، وبروتينات BH3 فقط التي تستشعر الإجهاد.

تأتي بروتينات BH3 فقط في نكهتين: المنشطات (BIM، BID، PUMA) التي يمكنها تشغيل BAX وBAK مباشرة، والمحسسات (BAD، NOXA، وغيرها) التي تعمل عن طريق احتلال الحراس.

تفعيل BAX و BAK

في الخلايا السليمة، يتنقل BAX بين العصارة الخلوية وسطح الميتوكوندريا، بينما يجلس BAK على الغشاء غير نشط. تؤدي بروتينات المنشط BH3 فقط إلى حدوث تغيير توافقي يكشف نطاقات BH3 الخاصة بها.

بعد ذلك تتضاءل المونومرات المنشطة وتتجمع في قليلات أكبر، وهي نقطة اللاعودة للمسار الجوهري.

خرق الغشاء

تشكل أوليجومرات BAX/BAK مسام بروتيوليبيد كبيرة، أو مسامات كبيرة، في الغشاء الخارجي للميتوكوندريا. تطلق هذه السيتوكروم c وSMAC/DIABLO، ويمكن أن تكون كبيرة بما يكفي لمحتويات الغشاء الداخلي، بما في ذلك الحمض النووي للميتوكوندريا، للانفتاق إلى الخارج.

يمكن للحمض النووي المتقدري المتحرر أن يشترك في مسار cGAS-STING، ويربط موت الخلايا المبرمج بإشارات المناعة الفطرية، وهو أحد الأسباب التي تجعل نمط موت الخلية مهمًا للمناعة المضادة للورم.

كيف يحافظ الأوصياء على الخط

يرتبط كل من BCL2 وBCL-XL وMCL1 ويبطل مفعول كل من البروتينات المنشط BH3 فقط وBAX/BAK المنشط. توصف الخلية المحملة بالبروتينات المنشطة ولكنها تحافظ عليها جميعًا بأنها مهيأة للموت.

تكون الخلايا السرطانية الأولية حساسة للغاية لأي شيء يزيح تلك التفاعلات، وهو أساس الأدوية المحاكية لـ BH3 وتنميط BH3 كمقايسة معملية.

BAX/BAK في السرطان

يعتبر الفقد التام لـ BAX أو BAK غير شائع نسبيًا في الأورام الصلبة، على الرغم من أن طفرات انزياح إطار BAX تحدث في السرطانات التي تعاني من نقص الإصلاح وعدم التطابق. في كثير من الأحيان، تؤدي الأورام إلى اختلال التوازن من خلال الإفراط في التعبير عن الأوصياء.

تم الإبلاغ عن طفرات BAX المكتسبة كآلية مقاومة لمحاكاة BH3، مما يوضح أن خطوة المستجيب تظل ضرورية لكي تعمل هذه الأدوية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم كل من BAX وBAK بتنفيذ نفاذية الميتوكوندريا، وهي خطوة الالتزام في موت الخلايا المبرمج الجوهري.
• ·تقوم بروتينات المنشط BH3 فقط بتشغيلها؛ البروتينات المضادة للموت المبرمج تمنعهم.
• ·يمكن للمسام الكبيرة BAX/BAK إطلاق الحمض النووي للميتوكوندريا وإشراك المناعة الفطرية.
• ·تحجب معظم أنواع السرطان هذه الخطوة عن طريق رفع البروتينات الحارسة بدلاً من حذف BAX/BAK.