شرح مقلدات BH3: تخدير عائلة BCL-2

الآلية

تبقى البروتينات المضادة للموت المبرمج على قيد الحياة عن طريق تثبيت أخدودها الكاره للماء حول حلزون BH3 للشركاء المؤيدين للموت. يتم إدخال مقلد BH3 في هذا الأخدود، مما يؤدي إلى إزاحة الشريك المقيد بشكل تنافسي.

تكون البروتينات المنشطة المحررة، مثل BIM، متاحة بعد ذلك لتشغيل BAX وBAK. وفي الخلية المجهزة بالفعل للموت، يكون هذا الإزاحة كافيًا لتحفيز موت الخلايا المبرمج خلال ساعات.

فينيتوكلاكس: BCL2-انتقائي

يربط Venetoclax BCL2 بانتقائية عالية، مما يحافظ على BCL-XL وبالتالي يتجنب نقص الصفيحات المستهدف الذي حد من مثبطات BCL2/BCL-XL المزدوجة السابقة مثل نافيتوكلاكس.

تمت الموافقة عليه في سرطان الدم الليمفاوي المزمن، غالبًا مع جسم مضاد لـ CD20، وفي سرطان الدم النخاعي الحاد مع عامل نقص الميثيل للمرضى غير المناسبين للعلاج الكيميائي المكثف. يتطلب خطر الإصابة بمتلازمة تحلل الورم زيادة الجرعة بعناية.

لماذا يكون MCL1 وBCL-XL أكثر صلابة

تعتمد العديد من الأورام الصلبة وبعض سرطانات الدم على MCL1 بدلاً من BCL2. أظهرت مثبطات MCL1 نشاطًا في المختبر ولكنها تحمل خطر التسمم القلبي لأن عضلة القلب تعتمد على MCL1، وكان التطور السريري حذرًا.

يؤدي تثبيط BCL-XL إلى قلة الصفيحات التي تحد من الجرعة لأن الصفائح الدموية تعتمد على BCL-XL طوال عمرها. ويجري حاليًا اختبار استراتيجيات التحلل والمحافظة على الصفائح الدموية.

توقع الاستجابة باستخدام ملف تعريف BH3

يكشف تحديد نمط BH3 الخلايا ذات النفاذية إلى ببتيدات BH3 الاصطناعية ويقيس مدى سهولة إطلاق الميتوكوندريا للسيتوكروم c. فهو يقدر مدى تجهيز الخلية والحارس الذي تعتمد عليه.

هذا الاختبار هو في الأساس أداة بحث وتجريب، ولكنه يلتقط المنطق الأساسي: المحاكاة تساعد فقط إذا كانت الخلية محملة بالفعل بإشارات الموت وتعتمد على البروتين المستهدف.

آليات المقاومة

تفلت الأورام من مقلدات BH3 عن طريق تنظيم حارس مختلف (عادةً MCL1 عندما يتم حظر BCL2)، عن طريق اكتساب طفرات BAX، عن طريق تقليل بروتينات المنشط BH3 فقط، وعن طريق إزالة الميتوكوندريا التالفة من خلال الميتوكوندريا قبل اكتمال النفاذية.

تهدف استراتيجيات التجميع إلى تغطية أكثر من حارس واحد أو إقران مقلد مع عوامل ترفع الإشارات المؤيدة للاستماتة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعمل محاكيات BH3 على إزاحة البروتينات المؤيدة للاستماتة بشكل تنافسي من البروتينات المضادة للاستماتة.
• ·فينيتوكلاكس انتقائي لـBCL2 ومنشأ في CLL وAML.
• ·يقتصر تثبيط MCL1 وBCL-XL على سمية القلب والصفائح الدموية على التوالي.
• ·غالبًا ما تتضمن المقاومة التحول إلى بروتين حارس مختلف.