تثبيط EZH2 وPolycomb في السرطان
EZH2 هي الوحدة الفرعية الحفزية لمجمع متعدد الأقراص المثبط 2 (PRC2)، الذي يضع علامات الميثيل على ليسين 27 من هيستون H3 لضغط الكروماتين وإيقاف تشغيل الجينات. تحدث كل من طفرات EZH2 المنشطة والمعطلة في السرطان، وفي أنواع مختلفة من الأورام، ولهذا السبب يوصف الجين بأنه يعتمد على السياق.
إجابة سريعة
EZH2 هي الوحدة الفرعية الحفزية لمجمع متعدد الأقراص المثبط 2 (PRC2)، الذي يضع علامات الميثيل على ليسين 27 من هيستون H3 لضغط الكروماتين وإيقاف تشغيل الجينات. تحدث كل من طفرات EZH2 المنشطة والمعطلة في السرطان، وفي أنواع مختلفة من الأورام، ولهذا السبب يوصف الجين بأنه يعتمد على السياق.
جزء من مجموعة المواضيع
علم الوراثة اللاجينية للسرطان ومنظمات الكروماتين
افتح الدليل الكامل المكون من 15 مقالةكيف يقوم PRC2 بإسكات الجينات
يحفز PRC2 مثيلة أحادية وثنائية وثلاثية لـ H3K27. تعد علامة ثلاثي الميثيل (H3K27me3) سمة مميزة للكروماتين المكبوت بشكل ثابت ويتم قراءتها بواسطة مجمعات متعددة الأقراص أخرى تزيد من ضغط المنطقة. أثناء التطور، يحافظ PRC2 على الجينات غير المناسبة للنسب.
لدى EZH2 أيضًا وظائف تتجاوز مثيلة H3K27، بما في ذلك مثيلة البروتينات غير الهيستونية والأدوار المستقلة عن PRC2، مما يعقد النماذج البسيطة لما يفعله تغيير EZH2.
سياقات اكتساب الوظيفة
في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي ومجموعة فرعية من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا B الكبيرة المنتشرة، تزيد الطفرات النقطية المتكررة في EZH2 Y646 والمخلفات القريبة من H3K27me3 وتقفل الخلايا B في حالة تشبه المركز الجرثومي التكاثري. يظهر أيضًا تعبير EZH2 العالي بدون طفرة في العديد من الأورام الصلبة.
تمت الموافقة على مثبط EZH2 تازيميتوستات لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المنتكس أو المقاوم للطفرة EZH2 وللورم اللحمي الشبيه بالظهارة، حيث تكون الآلية مختلفة.
فقدان الوظيفة والفتك الاصطناعي
في الأورام النقوية الخبيثة وسرطان الدم الليمفاوي الحاد للخلايا التائية، تحدث طفرات معطلة لـ EZH2، مما يجعلها كابتة للورم في تلك البيئة. بشكل منفصل، الأورام التي فقدت الوحدة الفرعية SWI/SNF SMARCB1، مثل الساركوما الشبيهة بالظهارة والأورام العصوية، تصبح معتمدة على نشاط EZH2 المتبقي، وهو الأساس المنطقي لاستخدام مثبط EZH2 هناك.
لذلك يتم استخدام نفس فئة الدواء ضد طفرة اكتساب الوظيفة EZH2 وضد فقدان SWI/SNF الذي يخلق اعتماد EZH2.
الاختبار والاستخدام العملي
يعتمد استخدام مثبط EZH2 في سرطان الغدد الليمفاوية على اختبار طفرة EZH2 معتمد، حيث تتركز الفائدة في الأورام الطافرة، في حين يتم تحديد مؤشر الساركوما الشبيهة بالظهارة من خلال فقدان تلطيخ SMARCB1 (INI1) بدلاً من نتيجة EZH2. يحتاج المؤشران إلى فحوصات مصاحبة مختلفة.
تازيميتوستات جيد التحمل عمومًا، مع التعب والغثيان وقلة الكريات من التأثيرات الشائعة وخطر صغير طويل المدى للإصابة بسرطان الغدد الليمفاوية الثانوية الذي تمت ملاحظته في الدراسات المبكرة. إن نشاط العامل الفردي المتواضع في مرض النوع البري EZH2 هو السبب في أن المجموعات هي الاتجاه الرئيسي لمزيد من العمل.
الوجبات السريعة الرئيسية
- ·EZH2 هو الإنزيم الذي يكتب علامة H3K27me3 القمعية كجزء من PRC2.
- ·وهو أحد الجين الورمي في الأورام اللمفاوية ذات المركز الجرثومي ومثبط للورم في بعض أنواع السرطان النخاعي.
- ·تمت الموافقة على مثبطات EZH2 لعلاج سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المتحول EZH2 وللساركوما الشبيهة الظهارية التي تعاني من نقص SMARCB1.
ضع هذه الجينات في سياق المسار
الأسئلة المتداولة
هل EZH2 هو جين ورم أم مثبط للورم؟
كلاهما، حسب السياق. طفرات نقطة التنشيط تجعله مسببًا للأورام في الأورام اللمفاوية ذات المركز الجرثومي، في حين أن الطفرات المعطلة تميزه كمثبط للورم في بعض سرطانات الدم النخاعي والخلايا التائية.
لماذا يعمل مثبط EZH2 في الساركوما الناقصة لـ SMARCB1 بدون طفرة EZH2؟
فقدان الوحدة الفرعية SWI/SNF SMARCB1 يجعل الخلية تعتمد على نشاط EZH2 المتبقي للحفاظ على الكروماتين القمعي، وهي علاقة اصطناعية مميتة يستغلها المثبط.
ما هي الأورام التي تمت الموافقة على دواء تازيميتوستات لها؟
سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي المنتكس أو المقاوم للطفرة EZH2 والساركوما الشبيهة الظهارية الناقصة لـ SMARCB1 — وهما مبرران ميكانيكيان مختلفان لنفس الدواء.
المراجع
أكمل القراءة
فقدان SMARCB1 والأورام العصوية
قراءة 3 دقائق
هيستون H3 K27M والورم الدبقي المنتشر في خط الوسط
قراءة 3 دقائق
KMT2D وKMT2C: فقدان منظمات التعزيز في العديد من أنواع السرطان
قراءة 3 دقائق
مثيلة الحمض النووي في السرطان: الإسكات وعدم الاستقرار
قراءة 3 دقائق
KDM6A (UTX): مثبط ورم هيستون ديميثيلاز المرتبط بـ X
قراءة 3 دقائق
TP53، وRB1، وCDKN2A، وMDM2: مقارنة المسارات المثبطة للورم
قراءة 6 دقائق
اختر خطوة البحث التالية
انتقل من هذا التفسير إلى الملف الجيني أو خريطة المسار أو تحديث الأدلة التالي.
MYC لديه 40+ التجارب التي تقوم حاليًا بالتجنيد على ClinicalTrials.gov. ملخص GeneAnalyses يلخص الجديد والمتغير كل يوم.