فقدان SMARCB1 والأورام العصوية

سرطان بدون أي طفرات تقريبًا

الأورام العصوية لديها واحدة من أقل أعباء الطفرات مقارنة بأي سرطان بشري. في معظم الحالات، يكون الحدث الجيني المتكرر الوحيد هو فقدان كل من أليلات SMARCB1، مما يدل على أن تعطيل وحدة فرعية واحدة لإعادة تشكيل الكروماتين يمكن أن يكون كافيًا لتحفيز ورم خبيث عدواني.

تستخدم مجمعات SWI/SNF ATP لإعادة تموضع النيوكليوزومات والحفاظ على إمكانية الوصول إلى معززات جينات التمايز. وبدون SMARCB1، لا يستطيع المركب الحفاظ على هذه المعززات، وتظل الخلايا في حالة تكاثرية وغير متمايزة.

متلازمة الاستعداد

تحمل أقلية كبيرة من الأطفال المصابين بالأورام العصوية متغير السلالة الجرثومية SMARCB1 (أو نادرًا SMARCA4)، مما يسبب متلازمة الاستعداد للورم العصوي. يميل هؤلاء الأطفال إلى الظهور في سن أصغر ويمكن أن يصابوا بالأورام في أكثر من موقع واحد.

ولهذا السبب، يوصى بإجراء اختبار السلالة الجرثومية للأطفال الذين تم تشخيص إصابتهم بالورم العصوي، ويتم تقديم الاستشارة والمراقبة الوراثية للعائلات المتضررة.

تبعية EZH2

تعتمد الخلايا التي تعاني من نقص SMARCB1 على النشاط المعاكس لمركب PRC2، وتحديدًا على EZH2، للحفاظ على حالة الكروماتين القمعية الخاصة بها. هذه العلاقة الاصطناعية المميتة هي الأساس لاختبار مثبطات EZH2 في الأورام العصوية والساركوما الظهارية ذات الصلة التي تعاني من نقص SMARCB1، حيث تمت الموافقة على عقار تازيميتوستات.

يعد فقدان تلطيخ SMARCB1 (INI1) بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية هو الاختبار التشخيصي القياسي.

اختبار المسار وواقع العلاج

التسلسل التشخيصي هو فقدان تلطيخ SMARCB1 (INI1) على الكيمياء النسيجية المناعية، وتأكيد فقدان SMARCB1 ثنائي الأليل عن طريق تحليل التسلسل أو رقم النسخ، ثم اختبار السلالة الجرثومية لتحديد متلازمة الاستعداد للورم العصوي. تتم إضافة تلطيخ SMARCA4 (BRG1) عند الاحتفاظ بـ SMARCB1 لكن الأنسجة لا تزال تشير إلى وجود ورم عصوي.

يظل العلاج القياسي علاجًا مكثفًا متعدد الوسائط - الجراحة، والعلاج الكيميائي، والعلاج الإشعاعي عند الاقتضاء - لأن النتائج باستخدام مثبط EZH2 تازيميتوستات كعامل منفرد كانت متواضعة في الأورام العصوية على وجه التحديد وأفضل في الساركوما الشبيهة الظهارية. يتم إجراء التجارب على دواء تازيميتوستات معًا وفي وقت مبكر من الدورة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يتم تحفيز الأورام العصوية بشكل أساسي عن طريق فقدان SMARCB1 ثنائي الأليل في جينوم شبه صامت.
• ·تسبب متغيرات السلالة الجرثومية SMARCB1 متلازمة الاستعداد، لذلك ينصح بإجراء اختبار السلالة الجرثومية.
• ·يؤدي فقدان SMARCB1 إلى إنشاء تبعية EZH2 يتم استغلالها بواسطة مثبطات EZH2 في الأورام ذات الصلة.