ARID1A ومجمع SWI/SNF: إعادة تشكيل الكروماتين في السرطان

ما يفعله SWI/SNF

يتم تغليف الحمض النووي حول ثمانيات هيستون لتكوين النيوكليوزومات، والتي بشكل افتراضي تمنع الوصول إلى التسلسلات التنظيمية. يقوم مركب SWI/SNF بتحليل ATP من خلال وحدته الفرعية الحفزية (SMARCA4 أو SMARCA2) لإعادة موضع النيوكليوزومات أو إزالتها عند المروجين والمعززات.

وهذا يجعله ضروريًا للتعبير الجيني الخاص بالنسب، والتمايز، وفي بعض السياقات، لنشاط برامج تثبيط الأورام وإصلاح الحمض النووي.

ARID1A كمثبط للأورام

ARID1A عبارة عن وحدة فرعية مرتبطة بالحمض النووي تساعد على استهداف المجمع في مواقع محددة. طفرات فقدان الوظيفة ARID1A هي آفة SWI / SNF الأكثر شيوعًا وتتكرر في سرطان الخلايا المبيضية الصافية وسرطان بطانة الرحم وسرطان بطانة الرحم وسرطان المعدة وسرطان المثانة وسرطان القنوات الصفراوية.

معظم طفرات ARID1A مقطوعة وتؤدي إلى فقدان البروتين، وهو ما يمكن اكتشافه بواسطة الكيمياء المناعية ويستخدم تشخيصيًا في بعض الأورام.

الوحدات الفرعية الأخرى والسرطانات المميزة

يحدد فقدان SMARCB1 الأورام العصوية الخبيثة والساركوما الشبيهة بالظهارة. يؤدي فقدان SMARCA4 إلى سرطان الخلايا الصغيرة من نوع فرط كالسيوم الدم في المبيض ومجموعة فرعية من أورام الصدر العدوانية. يعد فقدان PBRM1 أمرًا شائعًا في سرطان الخلايا الكلوية الصافية.

تنتج كل خسارة وحدة فرعية طيفًا مميزًا للورم، وبالتالي فإن الجين المحدد مهم.

نقاط الضعف الناشئة

يمكن أن تعتمد السرطانات ذات الطفرات SWI/SNF على النشاط المعقد المتبقي أو على المسارات التعويضية. تُظهِر الخلايا التي تعاني من نقص ARID1A حساسية تجاه تثبيط نظير ARID1B، ومثبطات EZH2، ومثبطات PARP وATR في بعض النماذج، وتغير الاستجابة لحصار نقاط التفتيش المناعية.

تتم معالجة الأورام التي تعاني من نقص SMARCB1 أو SMARCA4 بمثبطات EZH2، مع اعتماد عقار تازيميتوستات للساركوما الشبيهة بالظهارة. معظم الأساليب الأخرى لا تزال قيد التحقيق.

ملاحظات التفسير

يجب تحديد تغيير الوحدة الفرعية SWI/SNF على وجه التحديد (ARID1A مقابل SMARCB1 مقابل SMARCA4 وما إلى ذلك)، لأن ارتباطات الورم وأي خيوط علاجية تختلف.

فقدان بروتين الوحدة الفرعية بواسطة الكيمياء النسيجية المناعية يدعم التعطيل الوظيفي، ويكمل التسلسل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يستخدم SWI/SNF (BAF) ATP لإعادة تموضع النيوكليوزومات وفتح الحمض النووي التنظيمي.
• ·يتم تحور وحداتها الفرعية بشكل جماعي في حوالي 20 بالمائة من حالات السرطان؛ فقدان ARID1A هو الأكثر شيوعًا.
• ·تحدد خسائر الوحدات الفرعية المختلفة (SMARCB1، SMARCA4، PBRM1) أنواع الورم المختلفة.
• ·تشمل الخيوط الاصطناعية القاتلة EZH2 وARID1B واستهداف الاستجابة لأضرار الحمض النووي، ومعظمها تحقيقية.