KMT2D وKMT2C: فقدان منظمات التعزيز في العديد من أنواع السرطان

وضع علامة على المحسنات النشطة

المعززات هي عناصر تنظيمية بعيدة تعمل على تعزيز نسخ الجينات المستهدفة. يقوم KMT2D وKMT2C، ضمن مجمعات تشبه COMPASS، بإيداع H3K4me1 في المعززات أثناء تنشيطها، ويدعمان توظيف ناقلات أسيتيل هيستون التي تضيف H3K27ac.

عند فقدان هذه الإنزيمات، تكون المعززات التي يجب أن يتم تشغيلها في نوع خلية معين غير نشطة، مما يؤدي إلى إضعاف برنامج النسخ الطبيعي، وفي العديد من السياقات، يفضل حالة أقل تمايزًا.

حيث تحدث الطفرات

يعد فقدان KMT2D حدثًا مبكرًا محددًا في سرطان الغدد الليمفاوية الجريبي وهو شائع في سرطان الغدد الليمفاوية ذو الخلايا البائية الكبيرة المنتشرة وسرطان المثانة وسرطان الخلايا الحرشفية الرئوية وسرطان الرأس والرقبة والورم الأرومي النخاعي. ويتحور بروتين KMT2C بشكل متكرر في سرطانات الثدي والبروستاتا وأنواع أخرى من السرطان.

عادة ما يتم اقتطاع الطفرات وتوزيعها عبر الجين، بما يتوافق مع نمط فقدان الوظيفة المثبط للورم بدلاً من التغير الجيني المنشأ في النقطة الساخنة.

ملاحظات التفسير

نظرًا لأن KMT2C وKMT2D جينات كبيرة جدًا، فإنها تتراكم طفرات الركاب، وليس كل متغير مقطوع هو المحرك في ورم معين. تسبب متغيرات Germline KMT2D متلازمة كابوكي، وهو اضطراب في النمو، وهو سياق متميز عن الخسارة الجسدية في السرطان.

لا يوجد علاج معتمد يستهدف بشكل مباشر فقدان KMT2C أو KMT2D، على الرغم من أن استعادة نشاط المعزز، على سبيل المثال عن طريق تعديل مثيلة H3K27 المتعارضة، هي مجال بحث.

ما يضيفه إلى ملف تعريف الورم

نادرًا ما يؤدي فقدان KMT2C أو KMT2D إلى تغيير العلاج من تلقاء نفسه، ولكنه يساهم في السياق. ويرتبط فقدان المعزز والمنظم بالنمط الظاهري للورم الأقل تمايزًا، وفي سرطانات المثانة والرئة الحرشفية، تعد هذه الطفرات جزءًا من الخلل الواسع في إعادة تشكيل الكروماتين الذي يميز تلك الأمراض.

هناك أدلة معملية أولية تشير إلى أن الأورام التي تعاني من نقص KMT2D قد تكون أكثر حساسية لعوامل معينة، بما في ذلك مثبطات ديميثيلاز KDM، ولكن لا شيء سريريًا. في الوقت الحالي، تكمن القيمة بشكل أساسي في تفسير بيولوجيا الورم وفي الإشارة إلى سياق محتمل لمتلازمة كابوكي عندما يبدو البديل وكأنه سلالة جرثومية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يكتب KMT2D وKMT2C علامة H3K4me1 التي تشير إلى المعززات النشطة.
• ·تتكرر طفرات فقدان الوظيفة المقطوعة عبر سرطان الغدد الليمفاوية والعديد من أنواع السرطان الظهارية.
• ·حجمها الكبير يعني أن طفرات الركاب شائعة وأن حالة السائق تعتمد على السياق.