ATM كيناز والاستجابة لأضرار الحمض النووي

سلسلة تفعيل أجهزة الصراف الآلي

ATM عبارة عن كيناز شبيه بـ PI3K بقدرة 370 كيلو دالتون والذي يتواجد عادةً كمثنوي متجانس غير نشط. يتم استشعار فواصل الحمض النووي المزدوج بواسطة مجمع MRN (MRE11 – RAD50 – NBS1)، الذي يقوم مباشرة بتجنيد ATM ويحفز نشاط الكيناز الخاص به من خلال نموذج ربط ATM الخاص بـ NBS1 عند الطرف C. يخضع جهاز الصراف الآلي لعملية الفسفرة الذاتية Ser1981، مما يؤدي إلى إطلاق المونومرات النشطة التي تنتشر على طول الكروماتين المحيط بالكسر. TIP60 أسيتيل ترانسفيراز، الذي يتم تنشيطه بواسطة H4K16ac في مواقع الاستراحة، أسيتيل ATM Lys3016 - وهو تعديل مطلوب لتنشيط الكيناز بالكامل.

في غضون ثوانٍ من تكوين DSB، يفسفر ATM هيستون H2AX عند Ser139 (γH2AX) عبر نطاقات الكروماتين ذات القاعدة الضخمة. يقوم MDC1 بربط γH2AX ويقوم بتجنيد المزيد من أجهزة الصراف الآلي في حلقة ردود فعل إيجابية، مما يؤدي إلى تضخيم إشارة الضرر. ويضمن انتشار الإشارة هذا أن يقوم جهاز DSB واحد بتوليد تركيز γH2AX مرئي مجهريًا يحتوي على آلاف جزيئات H2AX المفسفرة - مما يتيح انقطاعًا واحدًا لتنشيط استجابة خلوية قوية.

ترنح وتوسع الشعريات ومخاطر السرطان

تتسبب متغيرات ATM للسلالة الجرثومية الممرضة للبياليلي في ترنح وتوسع الشعريات، وهو اضطراب جسمي متنحي يتضمن مرضًا عصبيًا تقدميًا، وخللًا في المناعة، واستعدادًا للسرطان وحساسية إشعاعية ملحوظة. يتطلب التعرض للإشعاع وتخطيط العلاج الإشعاعي تقييمًا متخصصًا؛ ولا ينبغي لموقع الويب تحويل هذا الخطر إلى قاعدة مطلقة للفرد.

يمكن أن يزيد متغير ATM للسلالة الجرثومية المسببة للأمراض من خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان، مع اختلاف التقديرات حسب المتغير والسياق العائلي. يمكن للأورام أيضًا أن تكتسب تعديلات جسدية في أجهزة الصراف الآلي. لا يثبت متغير الورم الأحادي ولا اسم الجين وحده فقدانًا كاملاً لـ ATM أو نقص إعادة التركيب المتماثل أو حساسية البلاتين أو فائدة مثبط PARP.

تنسيق نقطة تفتيش دورة الخلية بواسطة ماكينة الصراف الآلي

يقوم جهاز ATM بتنشيط ثلاث نقاط فحص لدورة الخلية في نفس الوقت من خلال مجموعات الفسفرة المتتالية المميزة. عند G1/S: يفسفر ATM CHK2 (Thr68)، الذي يفسفر ويستهدف CDC25A للتحلل البروتيني، مما يمنع تنشيط CDK2 ودخول المرحلة S؛ تعمل أجهزة الصراف الآلي أيضًا على فسفوريلات p53 (Ser15) وMDM2 (Ser395)، مما يعمل على تثبيت p53 للحث على p21 بشكل نسبي لتثبيط CDK2 / CDK4 المستدام. عند نقطة التفتيش داخل S: فسفوريلات أجهزة الصراف الآلي NBS1 (Ser343) وSMC1 (Ser957/966) لقمع إطلاق الأصل المتأخر وحماية شوكات النسخ المتماثل المتوقفة؛ تقوم أجهزة الصراف الآلي أيضًا بتنشيط FANCD2 لحماية شوكة النسخ المتماثل من خلال مسار فقر الدم Fanconi. عند G2/M: تقوم أجهزة الصراف الآلي بتنشيط CHK1/CHK2 للتفسفر وتعطيل CDC25B/C، مما يمنع نزع فسفرة CDK1-cyclin B والدخول الانقسامي باستخدام DSBs غير المُصلحة.

تتجاوز الخلايا السرطانية الخالية من أجهزة الصراف الآلي نقاط التفتيش هذه وتدخل في الانقسام الفتيلي مع وحدات DSBs غير المُصلحة، مما يؤدي إلى سوء فصل الكروموسوم، وتكوين النواة الصغيرة، والمزيد من عدم الاستقرار الجيني. ومن المفارقة أن تجاوز نقطة التفتيش هذه في الأورام التي تعاني من نقص ATM يسرع التطور النسيلي ويختار الخلايا التي تحتوي على تغيرات سرطانية إضافية بدلاً من التسبب في فتك موحد - وهو ما يفسر سبب كون الأورام الخالية من ATM عدوانية على الرغم من أنها تبدو وكأنها ذات قدرة منخفضة على استشعار الضرر.

مثبطات أجهزة الصراف الآلي والاستغلال العلاجي لفقد أجهزة الصراف الآلي

تمت دراسة تثبيط ATM كطريقة لتغيير الاستجابات للإشعاع والعلاج المدمر للحمض النووي. تختلف خصائص العامل، والتعرض للجهاز العصبي المركزي، والجرعة، وسياق الورم، لذلك لا ينبغي تقديم آلية التجربة كعلاج ثابت أو كدليل على أن الورم الذي تم تغييره عن طريق ATM سوف يستجيب.

وقد حفز فقدان ATM أيضًا إجراء دراسات حول ATR وPARP وWEE1 واستراتيجيات نقاط التفتيش الأخرى، لكن ATM ليس علامة حيوية مكافئة لـ BRCA. تختلف النتائج حسب السرطان، وحالة ثنائي الأليليك، والمقايسة والعامل، ولا ينبغي تقديم أدلة المجموعة الفرعية على أنها علاقة اصطناعية مميتة عالمية. تعتبر الدراسات المركبة استقصائية ما لم ينص مصدر تنظيمي حالي خاص بالمرض على خلاف ذلك.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يتم تنشيط ATM خلال ثوانٍ من اكتشاف DSB بواسطة مجمع MRN، مما يؤدي إلى نشر علامات γH2AX عبر نطاقات كروماتين ذات قاعدة ضخمة لتوليد تركيز ضرر مرئي مجهري من DSB واحد.
• ·تقوم ماكينة الصراف الآلي بتنشيط نقاط التفتيش G1/S (CHK2–CDC25A–CDK2) وintra-S (NBS1–SMC1) وG2/M (CHK1/2–CDC25B/C–CDK1) في نفس الوقت، وتنسيق إيقاف دورة الخلية مع إصلاح DSB عبر جميع المراحل.
• ·تتسبب متغيرات ATM للسلالة الجرثومية الممرضة ثنائية الأليل في ترنح وتوسع الشعيرات؛ يمكن للمتغيرات المسببة للأمراض غير المتجانسة أن تحمل آثارًا وراثية تتعلق بالجينات والمتغيرات والأسرة.
• ·لا يثبت تغيير ATM الخاص بالورم في حد ذاته فقدان البياليليك أو HRD أو الحساسية تجاه تثبيط البلاتين أو PARP.
• ·تظل التركيبات الموجهة لـ ATM وATR ونقاط التفتيش أسئلة بحثية خاصة بالعامل والأمراض؛ يجب التحقق من الحالة السريرية في المصادر التجريبية والتنظيمية الحالية.