مسار JAK-STAT في السرطان: الإشارة من السيتوكينات إلى الجينات

الآلية الأساسية

ترتبط السيتوكينات وبعض عوامل النمو بمستقبلات ليس لها نشاط كيناز خاص بها ولكنها تحمل كينازات JAK المرتبطة (JAK1، JAK2، JAK3، TYK2). يجمع رابط Ligand سلسلتي مستقبلات معًا حتى تتمكن JAKs من نقل الفسفوريات بعضها البعض والمستقبل.

ترسو بروتينات STAT على المستقبل المفسفر، ويتم فسفرتها بنفسها، وتتضاءل، وتنتقل إلى النواة لتنشيط برامج جينية محددة. يتم عادةً إيقاف المسار خلال ساعات بواسطة الفوسفاتيز وبروتينات SOCS وبروتينات PIAS.

ما هو STAT، ما هي النتيجة

السيتوكينات المختلفة تتعامل مع STATs مختلفة. يتوسط STAT1 إلى حد كبير استجابات الإنترفيرون ويمكن أن يكون مثبطًا للنمو ومؤيدًا للمناعة؛ يدعم STAT3 وSTAT5 في كثير من الأحيان الانتشار والبقاء، كما يعمل STAT3 أيضًا على إضعاف المناعة المضادة للورم.

لذلك يمكن أن يكون نفس المسار مثبطًا للورم أو معززًا للورم اعتمادًا على الفرع النشط.

JAK2 والأورام التكاثرية النقوية

تجعل طفرة JAK2 V617F الكيناز نشطًا بشكل أساسي ويوجد في معظم حالات كثرة الحمر الحقيقية وما يقرب من نصف حالات كثرة الصفيحات الأساسية والتليف النقوي الأولي. تؤثر الطفرات ذات الصلة على جين مستقبل الثرومبوبويتين MPL وجين المرافق CALR، وكلها تتلاقى عند تنشيط JAK-STAT.

تحدث عمليات إعادة الترتيب التي تدمج JAK2 مع الجينات الشريكة في بعض حالات سرطان الدم والأورام اللمفاوية.

مثبطات جاك

تمت الموافقة على روكسوليتينيب وفيدراتينيب (مثبطات JAK1/JAK2) لعلاج التليف النقوي وكثرة الحمر الحقيقية، حيث يقللان من حجم الطحال وأعراضه دون القضاء على الاستنساخ الخبيث. تمت الموافقة على مثبطات JAK الأخرى لعلاج الأمراض الالتهابية ومرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف.

في الأورام الصلبة، يتم استكشاف تثبيط JAK بشكل رئيسي في تركيبة، بما في ذلك مع حصار نقطة التفتيش المناعية، استنادًا إلى كبت المناعة الموجه بواسطة STAT3.

ملاحظات التفسير

يتم الإبلاغ عن نتيجة JAK2 V617F مع جزء الأليل المتغير الخاص بها، والذي يرتبط بعبء المرض، ويتم تفسيره ضمن معايير التشخيص الرسمية للأورام التكاثرية النقوية.

في لوحات الأورام الصلبة، تكون نتائج مسار JAK-STAT عمومًا سياقًا بيولوجيًا وليست علامات اختيار العلاج المعتمدة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·JAK-STAT هو مسار إشارات مباشر من مستقبل السيتوكينات إلى النواة.
• ·يميل STAT1 إلى أن يكون مثبطًا للنمو ومؤيدًا للمناعة؛ تميل STAT3 وSTAT5 إلى تعزيز الأورام.
• ·يحرك JAK2 V617F معظم الأورام التكاثرية النقوية؛ تتحكم مثبطات JAK في الأعراض ولكن ليس في الاستنساخ.
• ·في الأورام الصلبة، عادةً ما تكون نتائج JAK-STAT عبارة عن سياق، وليس تشخيصات مصاحبة.