إشارات الشق في السرطان: الجين الورمي أو مثبط الورم

الإشارة عن طريق الانقسام المنظم

يقوم مستقبل الشق الموجود في إحدى الخلايا بربط رابطة (تشبه دلتا أو خشنة) في خلية مجاورة. تكشف قوة السحب هذه موقع الانقسام، وتطلق التخفيضات المتعاقبة بواسطة بروتياز ADAM ومجمع جاما سيكريتيز مجال Notch داخل الخلايا.

ينتقل هذا الجزء إلى النواة، ويربط عامل النسخ CSL، ويحوله من مثبط إلى منشط للجينات المستهدفة مثل أفراد عائلة HES وHEY، وفي بعض السياقات، MYC.

الشق باعتباره أحد الجينات المسرطنة

في سرطان الدم الليمفاوي الحاد في الخلايا التائية، يحمل أكثر من نصف الحالات طفرات NOTCH1 المنشطة التي تعمل على تثبيت المجال داخل الخلايا أو المستقبل. يؤدي تنشيط الشق أيضًا إلى تعزيز تطور بعض سرطانات الثدي وسرطان الكيسي الغداني.

في هذه الإعدادات، يحفز الشق التكاثر والبقاء والحالة الشبيهة بالجذع، وقد تم اختبار مثبطات جاما سيكريتيز لإيقافه، مما يحد من سمية الجهاز الهضمي من حجب الشق في القناة الهضمية.

الشق كمثبط للورم

في الظهارة الحرشفية، وخاصة الجلد والرأس والرقبة والرئة والمريء، يحمل NOTCH1 وNOTCH2 طفرات فقدان الوظيفة المتكررة. هنا يعزز الشق عادةً التمايز والخروج من الحيز التكاثري، لذا فإن فقدانه يؤدي إلى نمو الورم.

وهذا يعني أن نفس استراتيجية الدواء يمكن أن تساعد أحد أنواع السرطان وتضر بآخر، ولهذا السبب يعتبر سياق الأنسجة أمرًا أساسيًا.

ما الذي يحدد الدور

يعتمد اتجاه تأثير Notch على نوع الخلية، وحالة التمايز، وقوة الإشارة ومدتها، والتداخل مع المسارات الأخرى. لا توجد قاعدة بسيطة تنطبق على أنواع السرطان.

تساعد البيانات الجينومية: تشير الطفرات المنشطة والتضخيمات إلى دور مسبب للسرطان، في حين تشير الطفرات المقتطعة والهراء إلى قمع الورم.

ملاحظات التفسير

يجب أن يتم تصنيف طفرة NOTCH1 في التقرير حسب النوع: طفرة منشطة في سرطان الدم وطفرة مقطوعة في سرطان حرشفي لهما آثار معاكسة.

تُعد توقيعات نشاط مسار الشق بمثابة أدوات بحث، ولم تتم الموافقة على أي دواء يستهدف الشق على نطاق واسع في الأورام الصلبة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·إشارات الشق عن طريق الانقسام المنظم الذي يطلق جزء تنشيط النسخ.
• ·وهو مسبب للسرطان في سرطان الدم في الخلايا التائية وبعض سرطانات الثدي واللعاب.
• ·وهو مثبط للورم في الظهارة الحرشفية، حيث تتكرر طفرات فقدان الوظيفة.
• ·يحدد نوع الطفرة (التنشيط مقابل الاقتطاع) وسياق الأنسجة المعنى.